prostaglandin adalah hormon – seperti produksi zat dan tindakan lokal, hidup sangat pendek, terdiri dari asam lemak tak jenuh ganda dan oksigen, dengan berbagai efek fisiologis yang kuat. Mereka diproduksi oleh sebagian besar eukariota, dan hampir semua organ dan jenis sel.
Prostaglandin (disingkat PG) berutang nama mereka pada fakta bahwa mereka pertama kali diisolasi dari prostat ovine. Mereka adalah anggota keluarga asam lemak esensial yang disebut eicosanoids, menyinggung karakteristik mereka memiliki 20 karbon (akar Yunani “eikosi”, digunakan untuk membentuk istilah ini, berarti dua puluh).
Sumber: Calvero. [Area publik]
Meskipun multifungsi, semua prostaglandin memiliki struktur molekul dasar yang sama. Mereka berasal dari asam arakidonat, yang pada gilirannya berasal dari fosfolipid dalam membran sel.
Ketika diperlukan, mereka dilepaskan, digunakan dan didegradasi menjadi senyawa tidak aktif, semuanya tanpa berpindah dari jaringan tempat mereka disintesis.
Prostaglandin berbeda dari hormon dalam: 1) tidak diproduksi oleh kelenjar khusus; dan 2) tidak disimpan, dan tidak diangkut jauh dari tempat sintesisnya. Fakta terakhir ini disebabkan oleh fakta bahwa mereka terdegradasi dalam beberapa detik. Namun, mereka kadang-kadang disebut autocoids, atau hormon jaringan.
Indeks artikel
Sejarah
Pada tahun 1930, R. Kurzrok dan CC Lieb melaporkan bahwa endometrium uterus manusia berkontraksi dan berelaksasi secara berirama saat terkena air mani. Pada tahun 1935, US von Euler melaporkan bahwa jenis kontraksi ini disebabkan oleh aksi jenis lipid tak jenuh yang sampai sekarang tidak diketahui, yang disebutnya prostaglandin.
Pada tahun 1957, S. Bergström dan J. Sjövall melaporkan untuk pertama kalinya sintesis dari asam arakidonat dan isolasi dalam bentuk kristalnya dari prostagandin (PGF 2α ). Pada tahun 1960, para penulis ini melaporkan telah memurnikan prostaglandin kedua (PGE 2 ).
Antara tahun 1962 dan 1966, tim S. Bergström (bekerja sama dengan B. Samuelsson) dan DA van Dorp melaporkan telah mencapai sintesis PGE 2 dari asam arakidonat dan telah menjelaskan struktur kristal PGF 2α dan PGE 2 .
Penemuan ini memungkinkan sintesis prostaglandin dalam jumlah yang cukup untuk melakukan studi farmakologis. Pada tahun 1971, JR Vane melaporkan bahwa aspirin dan agen anti inflamasi nonsteroid menghambat sintesis prostaglandin.
Untuk penelitian mereka tentang prostaglandin, S. von Euler pada tahun 1970, dan S. Bergström, B. Samuelsson, dan R. Vane pada tahun 1982, menerima Hadiah Nobel dalam Kedokteran dan Fisiologi.
Struktur
Prostaglandin berasal dari lipid hipotetis, yang disebut asam prostanoat, dengan 20 atom karbon, yang bernomor dari 8 hingga 12 membentuk cincin siklopentana, dan yang bernomor 1 hingga 7, dan dari 12 hingga 20, membentuk rantai masing-masing. (disebut R1 dan R2) yang dimulai dari ring tersebut.
Ada 16 atau lebih prostaglandin, sebagian besar dilambangkan dengan akronim PG, yang ditambahkan huruf ketiga (A – I) yang menunjukkan substituen cincin siklopentana, dan subskrip yang terdiri dari angka yang menunjukkan jumlah ikatan .. ganda di R1 dan R2, dan kadang-kadang juga dengan simbol, yang menunjukkan detail struktural lainnya.
Substituen pada cincin siklopentana dapat, misalnya: A = α , β -unsaturated keton (PGA); E = β- hydroxyketones (PGE); F = 1,3-diol (PGF). PGA – PGI adalah kelompok utama prostaglandin.
Dalam kasus PGF 2 , inisial menunjukkan bahwa itu adalah grup F prostaglandin dengan dua ikatan rangkap di R1 dan R2. Dalam kasus PGF α , α menunjukkan bahwa kelompok OH karbon 9 adalah pada sisi yang sama dari cincin siklopentana sebagai R1, sedangkan dalam dari PGF β , β menunjukkan sebaliknya.
Perpaduan
Sintesis prostaglandin meningkat sebagai respons terhadap rangsangan yang mengganggu membran sel, seperti iritasi kimia, infeksi, atau trauma mekanis. Mediator inflamasi, seperti sitokin dan komplemen, memicu proses ini.
Hidrolisis oleh fosfolipase A 2 penyebab fosfolipid dalam membran sel untuk berubah menjadi asam arakidonat, prekursor paling eikosanoid. Katalisis oleh siklooksigenase (enzim COX), juga disebut prostaglandin H sintetase, mengubah asam arakidonat menjadi PGH 2 .
Sel manusia menghasilkan dua isoform siklooksigenase, COX-1 dan COX-2. Ini berbagi 60% homologi pada tingkat asam amino dan serupa dalam struktur tiga dimensi, namun mereka dikodekan oleh gen dari kromosom yang berbeda.
COX-1 dan COX-2 mengkatalisis dua langkah reaksi: 1) pembentukan cincin siklopentana dan penambahan dua molekul O 2 , untuk membentuk PGG 2 ; 2) konversi gugus hidroperoksida menjadi gugus OH, untuk membentuk PGH 2 . Dengan aksi enzim lain, PGH 2 diubah menjadi prostaglandin lain.
Meskipun mengkatalisasi langkah-langkah reaksi yang sama, perbedaan lokasi sel, ekspresi, regulasi, dan kebutuhan substrat antara COX-1 dan COX-2 menentukan bahwa masing-masing memulai sintesis prostaglandin yang berbeda secara struktural dan fungsional.
Fitur
Karena spektrum cara kerjanya dan efek fisiologisnya sangat luas, sulit untuk menyusun daftar fungsi prostaglandin yang lengkap dan terperinci.
Secara umum, fungsi-fungsi ini dapat diklasifikasikan berdasarkan dua enzim COX yang terlibat (baru-baru ini, keberadaan enzim COX ketiga telah ditingkatkan).
COX-1 mempromosikan sintesis permanen prostaglandin, yang diperlukan untuk homeostasis tubuh sehari-hari, yang memodulasi aliran darah, kontraksi dan relaksasi otot-otot sistem pencernaan dan pernapasan, suhu, proliferasi mukosa lambung dan usus, fungsi trombosit dan antitrombogenesis.
COX-2 mempromosikan sintesis sementara prostaglandin, yang diperlukan untuk proses fisiologis akhirnya atau untuk penyembuhan penyakit atau kerusakan traumatis, yang memodulasi peradangan, demam, nyeri, jaringan parut, adaptasi terhadap stres ginjal, deposisi tulang trabekula, ovulasi, plasentasi, kontraksi uterus dan tenaga kerja.
Penerima
Untuk memenuhi berbagai fungsinya, prostaglandin harus berikatan dengan reseptor spesifik (protein permukaan yang mengikatnya) pada sel target. Cara kerja prostaglandin mungkin kurang tergantung pada struktur molekulnya daripada pada reseptor ini.
Ada reseptor prostaglandin di setiap jaringan dalam tubuh. Meskipun reseptor ini memiliki fitur struktural umum, mereka menunjukkan spesifisitas untuk kelompok utama prostaglandin.
Misalnya, PGE 2 berikatan dengan reseptor DP, EP 1, EP 2 , EP 3, dan EP 4 ; PGI 2 mengikat ke penerima IP; PGF 2α berikatan dengan reseptor FP; TXA 2 berikatan dengan reseptor TP.
Prostaglandin dan reseptor ini bekerja bersama dengan sekelompok molekul pengatur yang disebut protein G, yang mampu mengirimkan sinyal melintasi membran sel, yang disebut transduksi.
Melalui mekanisme molekuler yang kompleks, protein G bertindak sebagai sakelar yang dapat dihidupkan atau dimatikan.
Peradangan
Empat gejala klasik peradangan adalah edema, kemerahan, suhu tinggi, dan nyeri. Peradangan adalah respons sistem kekebalan terhadap trauma mekanis, agen kimia, luka bakar, infeksi, dan berbagai patologi. Ini adalah adaptasi yang biasanya memungkinkan jaringan untuk menyembuhkan dan mengembalikan keseimbangan fisiologis.
Peradangan yang terus-menerus mungkin terlibat dalam perkembangan kerusakan jaringan dan organ, radang sendi, kanker, dan penyakit autoimun, kardiovaskular, dan neurodegeneratif. Tiga prostaglandin, khususnya PGE 2 , PGI 2 dan PGD 2 , memainkan peran mendasar dalam perkembangan dan durasi peradangan.
PGE 2 adalah prostaglandin yang paling melimpah dan beragam secara fungsional. Ini sangat menarik karena terlibat dalam empat gejala klasik peradangan.
Ini menyebabkan edema, kemerahan, dan peningkatan suhu dengan meningkatkan pelebaran arteri dan permeabilitas pembuluh darah. Ini menghasilkan rasa sakit karena bekerja langsung pada sistem saraf .
PGI 2 adalah vasodilator kuat yang sangat penting dalam regulasi homeostasis jantung. Ini adalah prostaglandin yang paling melimpah dalam cairan sinovial sendi rematik. PGD 2 hadir di sistem saraf dan jaringan perifer. Kedua prostaglandin menyebabkan edema akut dan nyeri.
Inhibitor
Asam asetilsalisilat (AAC), atau aspirin, dipasarkan mulai tahun 1899 oleh perusahaan farmasi Jerman Bayer. Pada tahun 1971, ditentukan bahwa aspirin bekerja dengan menghambat sintesis prostaglandin.
AAC membentuk, melalui asetilasi, ikatan kovalen dengan situs aktif enzim siklooksigenase (COX-1, COX-2). Reaksi ini ireversibel, dan menghasilkan kompleks AAC-COX yang tidak aktif. Dalam hal ini, sel harus menghasilkan molekul COX baru untuk melanjutkan produksi prostaglandin.
Menghambat produksi prostaglandin mengurangi peradangan dan rasa sakit yang disebabkan oleh mereka. Namun, fungsi penting lainnya juga terpengaruh.
Prostaglandin memodulasi regenerasi mukosa lambung yang melindungi lambung dari asam dan enzimnya sendiri. Hilangnya integritas mukosa ini dapat menyebabkan munculnya ulkus.
Selain AAC, banyak obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) lainnya bekerja dengan menghambat sintesis prostaglandin dengan menonaktifkan enzim COX.
Beberapa NSAID (beberapa nama dagangnya dalam tanda kurung) yang umum digunakan adalah: acetaminophen atau paracetamol (Tylenol ® ), diklofenak (Voltaren ® ), etodolac (Lodine ® ), ibuprofen (Motrin ® ), indometasin (Indocin ® ), ketoprofen ( Orudis ® ), meloxicam (Movimex ® ), naproxen (Naprosyn ® ), piroxicam (Feldene ® ).
Penyakit terkait
Gangguan dalam produksi dan aksi prostaglandin berimplikasi pada masalah reproduksi, proses inflamasi, penyakit kardiovaskular, dan kanker.
Prostaglandin sangat penting dalam: 1) kontraksi dan peradangan otot polos, yang mempengaruhi siklus menstruasi dan persalinan; 2) respon imun, yang mempengaruhi implantasi sel telur dan pemeliharaan kehamilan; 3) tonus vaskular, yang mempengaruhi tekanan darah selama kehamilan.
Masalah reproduksi yang disebabkan oleh kegagalan untuk mengatur prostaglandin termasuk dismenore, endometriosis, menoragia, infertilitas, keguguran, dan hipertensi kehamilan.
Prostaglandin mengontrol proses inflamasi dalam tubuh dan kontraksi bronkus. Ketika peradangan berlangsung lebih lama dari biasanya, rheumatoid arthritis, uveitis (radang mata), dan berbagai penyakit alergi, termasuk asma, dapat berkembang.
Prostaglandin mengontrol homeostasis kardiovaskular dan aktivitas sel vaskular. Ketika aktivitas prostaglandin rusak, serangan jantung, trombosis, trombofilia, perdarahan abnormal, aterosklerosis, dan penyakit pembuluh darah perifer dapat terjadi.
Prostaglandin memiliki efek imunosupresif, dan dapat mengaktifkan karsinogen, mendukung perkembangan kanker. Ekspresi berlebih dari enzim COX-2 dapat mempercepat perkembangan tumor.
Penggunaan klinis
Prostaglandin meledak ke adegan klinis pada tahun 1990. Mereka sangat penting untuk pengobatan glaukoma karena kemampuannya yang kuat untuk mengurangi tekanan intraokular.
Prostasiklin (PGF 2 ) adalah penghambat agregasi trombosit yang paling poten. Ini juga memecah agregasi trombosit yang sudah ada dalam sistem peredaran darah . Prostasiklin bermanfaat dalam pengobatan pasien dengan hipertensi pulmonal.
PGE 1 dan PGE 2 sintetis digunakan untuk menginduksi persalinan. PGE 1 juga digunakan untuk menjaga duktus arteriosus tetap terbuka pada penyakit jantung bawaan masa kanak-kanak.
Pengobatan dengan prostaglandin eksogen dapat membantu dalam kasus di mana produksi prostaglandin endogen buruk.
Contoh Prostaglandin
PGE 2 adalah prostaglandin yang ada di berbagai jaringan, yang fungsinya sangat bervariasi. Ini terlibat dalam respon terhadap rasa sakit, vasodilatasi (melindungi terhadap iskemia) dan bronkokonstriksi, perlindungan lambung (memodulasi sekresi asam dan aliran darah dari lambung), produksi lendir dan demam.
Di endometrium, konsentrasi PGE 2 meningkat pada fase luteal dari siklus menstruasi, mencapai maksimum selama menstruasi, menunjukkan bahwa prostaglandin ini memiliki peran penting dalam kesuburan wanita.
PGD 2 hadir di sistem saraf pusat dan jaringan perifer. Ini memiliki kapasitas homeostatik dan inflamasi. Ini mengintervensi kontrol tidur dan persepsi rasa sakit. Ini terlibat dalam penyakit Alzheimer dan asma.
PGF 2α hadir di otot polos bronkus, pembuluh darah, dan rahim. Ini terlibat dalam bronkokonstriksi dan tonus vaskular. Itu bisa menyebabkan aborsi.
Tromboksan A 2 dan B 2 ( TxA 2 , TxB 2 ) adalah prostaglandin yang ada dalam trombosit. Prostasiklin (PGF 2 ) adalah prostaglandin yang ada di endotel arteri.
TxA 2 dan TxB 2 adalah vasokonstriktor yang mendorong agregasi trombosit. PGF 2 adalah sebaliknya. Homeostasis sistem peredaran darah tergantung pada interaksi antara prostaglandin ini.
Referensi
- Curry, SL 2005. Obat antiinflamasi nonsteroid: ulasan. Jurnal Asosiasi Rumah Sakit Hewan Amerika, 41, 298–309.
- Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAID: Mempelajari trik baru dari obat lama. Jurnal Imunologi Eropa, 45, 679-686.
- Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Prinsip farmakologi: dasar patofisiologi terapi obat. Wolters Kluwer, Philadelphia.
- Greeley, WJ 1987. Prostaglandin dan sistem kardiovaskular: tinjauan dan pembaruan. Jurnal Anestesi Kardiotoraks, 1, 331–349.
- Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandin, leukotrien, dan eikosanoid lainnya – dari biogenesis hingga aplikasi klinis. Wiley-VCH, Weinheim.
- Miller, SB 2006. Prostaglandin dalam kesehatan dan penyakit: gambaran umum. Seminar di Arthritis dan Rematik, 36, 37-49.
- Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandin dan zat terkait. Elsevier, Amsterdam.
- Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandin dan peradangan. Arteriosklerosis, Trombosis, dan Biologi Vaskular, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
- Silpa, SR 2014. Prostaglandin dan Jenisnya. Apoteker, 2; 31–37.
- Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Dasar-dasar biokimia – kehidupan di tingkat molekuler. Wiley, Hoboken.
