Apa itu incretin?
incretins adalah hormon gastrointestinal yang merangsang sekresi konsentrasi fisiologis insulin. Istilah ini saat ini digunakan untuk merujuk pada dua hormon usus yang berbeda, yang memiliki nama teknis yang berbeda: GIP atau “polipeptida insulinotropik tergantung glukosa” dan GLP-1 atau “peptida seperti glukagon 1”.
“Incretin” adalah kata dan konsep yang diciptakan pada tahun 1932 oleh ahli fisiologi Belgia Jean La Barre, yang memperkenalkannya untuk mendefinisikan faktor hormonal usus yang melengkapi efek sekretin pada sekresi pankreas endokrin.
Skema mekanisme kerja beberapa inkretin dan penghambatnya (Sumber: Clinical Cases, Ilmari Karonen [CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)] melalui Wikimedia Commons)
Dengan kata lain, La Barre menggunakan istilah incretin untuk menunjukkan setiap hormon usus yang, dalam kondisi fisiologis, mampu merangsang atau berkontribusi pada sekresi hormon pankreas seperti insulin, glukagon, polipeptida pankreas (PP), dan somatostatin pankreas.
Namun, saat ini istilah “incretin” hanya digunakan untuk menunjukkan hormon-hormon yang mampu merangsang sintesis insulin pankreas yang bergantung pada glukosa, khususnya dua peptida yang dikenal sebagai GIP dan GLP-1. Namun, munculnya teknologi baru dan studi endokrinologi yang lebih dalam dapat mengungkapkan banyak peptida lain dengan aktivitas serupa.
Jenis incretin dan strukturnya
Secara tradisional, hanya dua incretin yang telah ditentukan pada manusia: insulinotropic polipeptida (GIP) yang bergantung pada glukosa dan peptida seperti glukagon 1 (GLP-1); Kedua hormon tersebut bekerja secara aditif untuk merangsang sekresi insulin.
Yang pertama diisolasi adalah polipeptida insulinotropik tergantung glukosa (GIP, dari Polipeptida insulinotropik tergantung glukosa Inggris ). Ini adalah hormon peptida dari sekitar 42 asam amino dan termasuk dalam keluarga peptida glukagon-sekretin.
Struktur GIP incretin
Incretin kedua yang ditemukan adalah glukagon-like peptide 1 (GLP-1, dari bahasa Inggris Glukagon-Like Peptide-1 ), yang merupakan produk sampingan dari gen yang mengkode hormon “proglukagon”; bagian dari ujung C-terminal protein, lebih tepatnya.
Fungsi inkretin
Awalnya, inkretin didefinisikan sebagai faktor yang berasal dari saluran usus yang memiliki kemampuan untuk menurunkan kadar glukosa plasma melalui stimulasi sekresi hormon pankreas seperti insulin dan glukagon.
Konsep ini dipertahankan dengan munculnya radioimmunoassays, di mana komunikasi permanen antara usus dan pankreas endokrin dikonfirmasi.
Pemberian glukosa oral terbukti berhubungan dengan peningkatan signifikan kadar insulin plasma, terutama dibandingkan dengan hasil yang diperoleh dengan glukosa yang diberikan secara intravena.
Inkretin dianggap bertanggung jawab atas sekresi hampir 70% insulin plasma setelah pemberian glukosa oral, karena inkretin merupakan hormon yang disekresikan sebagai respons terhadap asupan nutrisi, yang meningkatkan sekresi bergantung glukosa-insulin.
Banyak upaya saat ini sedang dilakukan mengenai pemberian inkretin oral atau intravena untuk pasien dengan penyakit seperti diabetes mellitus tipe 2 atau intoleransi glukosa oral. Ini karena penelitian telah menunjukkan, meskipun sebelumnya, bahwa zat ini memfasilitasi penurunan kadar glikemik yang cepat setelah asupan makanan.
Mekanisme aksi
GIP: Polipeptida insulinotropik yang bergantung pada glukosa
Incretin ini diproduksi oleh sel K dari usus kecil (di duodenum dan jejunum, khususnya) sebagai respons terhadap konsumsi lemak atau glukosa, dan bertanggung jawab untuk meningkatkan sekresi insulin yang dirangsang glukosa.
Ekspresi pengkodean gen untuk faktor hormonal ini telah ditunjukkan pada manusia dan hewan pengerat baik di perut maupun di usus. Studi dengan hormon ini menunjukkan bahwa itu berasal dari 153 asam amino “proGIP” prekursor, yang memiliki dua peptida sinyal pada N- dan C-termini, yang dibelah untuk menghasilkan peptida aktif dari 42 residu.
Waktu paruh GIP kurang dari 7 menit setelah disintesis dan diproses secara enzimatik. Peptida ini dikenali oleh reseptor spesifik, GIPR, yang terletak di membran plasma sel pankreas, di lambung, di usus kecil, di jaringan adiposa, di korteks adrenal, di kelenjar pituitari, di jantung, paru-paru, dan organ penting lainnya.
Ketika GIP berikatan dengan reseptornya pada sel beta pankreas, ia memicu peningkatan produksi cAMP, juga penghambatan saluran kalium yang bergantung pada ATP, peningkatan kalsium intraseluler dan, akhirnya, eksositosis granula penyimpanan insulin. .
Selanjutnya, peptida ini dapat merangsang transkripsi gen dan biosintesis insulin, serta komponen lain dari sel beta pankreas untuk “sensus” glukosa. Meskipun GIP bekerja terutama sebagai hormon incretin, GIP juga memberikan fungsi lain di jaringan lain seperti sistem saraf pusat , tulang, dan lain-lain.
GLP-1: Peptida seperti glukagon 1
Peptida ini dihasilkan dari gen yang mengkode “proglukagon”, jadi peptida ini memiliki identitas yang hampir 50% dengan urutan glukagon dan oleh karena itu disebut peptida “seperti glukagon”.
GLP-1, produk proteolitik pasca-translasi, adalah spesifik jaringan dan diproduksi oleh sel-sel L usus sebagai respons terhadap asupan makanan. Seperti GIP, incretin ini memiliki kemampuan untuk meningkatkan sekresi insulin yang dirangsang glukosa.
Ekspresi dan pemrosesan gen
Peptida ini dikodekan di salah satu ekson gen proglukagon, yang diekspresikan dalam sel alfa pankreas, di sel L usus (di ileum distal) dan di neuron batang otak dan hipotalamus.
Di pankreas, ekspresi gen ini dirangsang oleh puasa dan hipoglikemia (konsentrasi glukosa yang rendah dalam darah), dan dihambat oleh insulin. Dalam sel usus, ekspresi gen untuk proglukagon diaktifkan oleh peningkatan kadar cAMP dan oleh asupan makanan.
Produk yang dihasilkan dari ekspresi gen ini diproses pasca-translasi dalam sel enteroendokrin L (di usus kecil), menghasilkan tidak hanya pelepasan glukagon-like peptide 1, tetapi juga pada faktor lain yang tidak diketahui seperti glicentin, oxyintomodulin. , peptida 2 seperti glukagon, dll.
Produksi dan aksi
Konsumsi makanan, terutama yang kaya lemak dan karbohidrat, merangsang sekresi peptida GLP-1 dari sel L enteroendokrin usus (rangsangan saraf atau diperantarai oleh banyak faktor lain juga dapat terjadi).
Beberapa fungsi peptida GLP-1, selain aksinya sebagai hormon incretin (Sumber: BQUB13-Cbadia [CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)] melalui Wikimedia Commons)
Pada manusia dan hewan pengerat, peptida ini dilepaskan ke aliran darah dalam dua fase: 10-15 menit setelah konsumsi dan 30-60 menit setelahnya. Masa aktif hormon ini dalam darah kurang dari 2 menit, karena secara proteolitik diinaktivasi dengan cepat oleh enzim dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).
GLP-1 mengikat reseptor membran spesifik (GLP-1R) pada berbagai sel dalam tubuh, termasuk beberapa sel endokrin pankreas, di mana ia merangsang sekresi insulin yang bergantung pada glukosa.
Bagaimana?
Pengikatan GLP-1 ke reseptornya pada sel beta pankreas mengaktifkan produksi cAMP yang dimediasi oleh adenilat siklase dalam sel-sel ini. Ada penghambatan langsung saluran kalium yang bergantung pada ATP, yang mendepolarisasi membran sel.
Selanjutnya, kadar kalsium intraseluler meningkat, yang merupakan hasil dari masuknya kalsium ekstraseluler yang bergantung pada GLP-1 melalui saluran kalsium yang bergantung pada voltase, aktivasi saluran kation non-selektif dan mobilisasi cadangan kalsium intraseluler.
Ini juga meningkatkan sintesis ATP mitokondria, yang mendukung depolarisasi. Kemudian saluran kalium berpintu tegangan ditutup, mencegah repolarisasi sel beta dan, akhirnya, terjadi eksositosis granula penyimpan insulin.
Dalam sistem gastrointestinal, pengikatan GLP-1 ke reseptornya memiliki efek penghambatan pada sekresi asam lambung dan pengosongan lambung, yang melemahkan peningkatan kadar glukosa darah yang terkait dengan asupan makanan.
