erythropoietin, haemopoietin atau EPO adalah glikoprotein fungsi hormon (sitokin) yang bertanggung jawab untuk mengontrol proliferasi, diferensiasi dan kelangsungan hidup sel-sel progenitor eritrosit atau sel darah merah di sumsum tulang, yaitu eritropoiesis.
Protein ini adalah salah satu dari berbagai faktor pertumbuhan yang mengontrol proses hematopoietik dimana, dari sekelompok kecil sel induk berpotensi majemuk, sel-sel yang ditemukan dalam darah terbentuk: baik eritrosit maupun sel darah putih dan limfosit. Artinya, sel-sel garis keturunan myeloid dan limfoid.
Diagram yang mewakili Hemopoiesis, yang mencakup proses pembentukan eritrosit atau Eritropoiesis, tempat eritropoietin bekerja (Sumber: OpenStax College [CC BY 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)] melalui Wikimedia Commons)
Kepentingannya terletak pada kepentingan fungsional sel yang membantu untuk berkembang biak, berdiferensiasi dan matang, karena eritrosit bertanggung jawab untuk pengangkutan oksigen dari paru-paru ke berbagai jaringan tubuh.
Erythropoietin adalah faktor pertumbuhan pertama yang dikloning (pada 1985), dan pemberiannya untuk pengobatan anemia yang berhasil akibat gagal ginjal saat ini disetujui oleh American Food and Drug Administration (FDA).
Gagasan bahwa eritropoiesis dikendalikan oleh faktor humoral (faktor terlarut yang ada dalam peredaran) diusulkan lebih dari 100 tahun yang lalu oleh Carnot dan Deflandre ketika mempelajari efek positif pada peningkatan persentase sel darah merah pada kelinci yang diobati dengan serum. hewan anemia.
Namun, baru pada tahun 1948 Bonsdorff dan Jalavisto memperkenalkan istilah “eritropoietin” untuk menggambarkan faktor humoral dengan implikasi spesifik pada produksi eritrosit.
Indeks artikel
Karakteristik
Eritropoietin adalah protein dari keluarga glikoprotein. Ini stabil pada pH asam dan memiliki berat molekul sekitar 34 kDa .
Ia memiliki sekitar 193 asam amino, termasuk wilayah terminal-N hidrofobik 27-residu, yang dihilangkan dengan pemrosesan ko-translasi; dan residu arginin pada posisi 166 yang juga hilang, sehingga protein yang berperedaran memiliki 165 asam amino.
Dalam strukturnya, pembentukan dua jembatan disulfida antara residu sistein yang ada di posisi 7-161 dan 29-33 dapat dilihat, yang terkait dengan operasinya. Ini terdiri dari kurang lebih 50% heliks alfa, yang tampaknya berpartisipasi dalam pembentukan wilayah atau bagian globular.
Ini memiliki 40% karbohidrat, diwakili oleh tiga rantai oligosakarida N-terkait dengan residu asam aspartat yang berbeda (Asp), dan rantai-O terkait dengan residu serin (Ser). Oligosakarida ini terutama terdiri dari fucose, mannose, N-acetyl glucosamine, galactose, dan N-acetyl neuraminic acid.
Wilayah karbohidrat EPO memenuhi beberapa peran:
– Sangat penting untuk aktivitas biologisnya.
– Melindunginya dari degradasi atau kerusakan yang disebabkan oleh radikal bebas oksigen.
– Rantai oligosakarida diperlukan untuk sekresi protein matang.
Pada manusia, gen yang mengkode protein ini terletak di tengah lengan panjang kromosom 7, di wilayah q11-q22; itu ditemukan dalam satu salinan di wilayah 5.4kb dan memiliki lima ekson dan empat intron. Studi homologi menunjukkan bahwa urutannya berbagi identitas 92% dengan primata lain dan 80% dengan beberapa hewan pengerat.
Produksi
Di dalam janin
Selama perkembangan janin, eritropoietin diproduksi terutama di hati, tetapi telah ditentukan bahwa, selama tahap yang sama ini, gen yang mengkode hormon ini juga banyak diekspresikan di daerah tengah nefron ginjal.
Pada orang dewasa
Setelah lahir, dalam apa yang dapat dianggap sebagai semua tahap pascakelahiran, hormon pada dasarnya diproduksi di ginjal . Secara khusus, oleh sel-sel korteks dan permukaan sel-sel ginjal.
Hati juga berpartisipasi dalam produksi eritropoietin pada tahap pascakelahiran, di mana sekitar 20% dari total kandungan EPO yang beredar diekskresikan.
Organ “ekstrarenal” lain di mana produksi eritropoietin telah terdeteksi termasuk sel endotel perifer, sel otot polos pembuluh darah, dan sel penghasil insulin.
Beberapa pusat sekresi EPO juga diketahui ada di sistem saraf pusat , termasuk hipokampus , korteks, sel endotel otak, dan astrosit.
Regulasi produksi eritropoietin
Produksi eritropoietin tidak secara langsung dikendalikan oleh jumlah sel darah merah dalam darah, tetapi oleh suplai oksigen dalam jaringan. Kekurangan oksigen di jaringan merangsang produksi EPO dan reseptornya di hati dan ginjal.
Aktivasi ekspresi gen yang dimediasi oleh hipoksia ini adalah produk dari aktivasi jalur famili faktor transkripsi yang dikenal sebagai faktor yang diinduksi hipoksia 1 (HIF- 1 ).
Hipoksia, kemudian, menginduksi pembentukan banyak kompleks protein yang memenuhi fungsi yang berbeda dalam aktivasi ekspresi eritropoietin, dan yang mengikat secara langsung atau tidak langsung faktor yang menerjemahkan sinyal aktivasi ke promotor gen EPO, merangsang transkripsi.
Stresor lain seperti hipoglikemia (gula darah rendah), peningkatan kalsium intraseluler, atau adanya spesies oksigen reaktif, juga memicu jalur HIF-1.
Mekanisme aksi
Mekanisme kerja eritropoietin cukup kompleks dan terutama bergantung pada kemampuannya untuk merangsang kaskade sinyal yang berbeda yang terlibat dalam proliferasi sel, yang pada gilirannya terkait dengan aktivasi faktor dan hormon lain.
Dalam tubuh manusia dewasa yang sehat terdapat keseimbangan antara produksi dan penghancuran sel darah merah atau eritrosit, dan EPO ikut menjaga keseimbangan ini dengan mengganti eritrosit yang hilang.
Ketika jumlah oksigen yang tersedia di jaringan sangat rendah, ekspresi gen yang mengkode eritropoietin meningkat di ginjal dan hati. Stimulus juga dapat diberikan oleh ketinggian, hemolisis, kondisi anemia berat, perdarahan atau paparan karbon monoksida yang berkepanjangan.
Kondisi tersebut menimbulkan keadaan hipoksia, yang menyebabkan sekresi EPO meningkat, jumlah eritrosit yang diproduksi lebih banyak, dan fraksi retikulosit yang berperedaran, yang merupakan salah satu sel progenitor eritrosit, juga meningkat.
EPO bekerja pada siapa?
Dalam eritropoiesis, EPO terutama terlibat dalam proliferasi dan diferensiasi sel progenitor yang terlibat dalam garis keturunan sel darah merah (progenitor eritrosit), tetapi juga mengaktifkan mitosis di proeritroblas dan eritroblas basofilik, dan juga mempercepat pelepasan retikulosit sumsum tulang. .
Tingkat pertama di mana protein bekerja adalah dalam pencegahan kematian sel terprogram (apoptosis) dari sel-sel prekursor yang terbentuk di sumsum tulang, yang dicapai melalui interaksi penghambatan dengan faktor-faktor yang terlibat dalam proses ini.
Bagaimana cara kerjanya?
Sel yang merespon eritropoietin memiliki reseptor spesifik untuk eritropoietin yang dikenal sebagai reseptor eritropoietin atau EpoR. Setelah protein membentuk kompleks dengan reseptornya, sinyal ditransfer di dalam sel: menuju nukleus.
Langkah pertama untuk transfer sinyal adalah perubahan konformasi yang terjadi setelah protein mengikat reseptornya, yang pada saat yang sama terikat pada molekul reseptor lain yang diaktifkan. Diantaranya adalah Janus-tirosin kinase 2 (Jack-2).
Di antara beberapa jalur yang diaktifkan hilir, setelah Jack-2 menengahi fosforilasi residu tirosin dari reseptor EpoR, adalah MAP kinase dan protein kinase C jalur, yang mengaktifkan faktor transkripsi yang meningkatkan ekspresi gen tertentu.
Fitur
Seperti banyak faktor hormonal dalam organisme, eritropoietin tidak terbatas pada satu fungsi. Ini telah dijelaskan melalui banyak penyelidikan.
Selain bertindak sebagai faktor proliferasi dan diferensiasi untuk eritrosit, yang penting untuk pengangkutan gas melalui aliran darah, eritropoietin tampaknya memenuhi beberapa fungsi tambahan, tidak harus terkait dengan aktivasi proliferasi dan diferensiasi sel.
Dalam pencegahan cedera
Studi telah menyarankan bahwa EPO mencegah kerusakan sel dan, meskipun mekanisme kerjanya tidak diketahui secara pasti, diyakini bahwa EPO dapat mencegah proses apoptosis yang dihasilkan oleh berkurangnya atau tidak adanya tekanan oksigen, eksitasi toksisitas dan paparan radikal bebas.
Dalam apoptosis
Partisipasinya dalam pencegahan apoptosis melalui interaksi dengan faktor penentu dalam kaskade pensinyalan telah dipelajari: Janus-tirosin kinase 2 (Jak2), caspase 9, caspase 1 dan caspase 3, glikogen sintase kinase-3β, faktor aktivasi protease apoptosis 1 (Apaf-1) dan lain-lain.
Fungsi di sistem lain
Ini berpartisipasi dalam penghambatan peradangan seluler dengan menghambat beberapa sitokin pro-inflamasi seperti interleukin 6 (IL-6), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), dan monosit chemo-attractant protein 1.
Dalam sistem vaskular, telah terbukti berkolaborasi dalam menjaga integritasnya dan dalam pembentukan kapiler baru dari pembuluh yang ada di daerah tanpa vaskulatur (angiogenesis). Selain itu, mencegah permeabilitas sawar darah otak selama cedera.
Hal ini diyakini untuk merangsang neovaskularisasi pascanatal dengan meningkatkan mobilisasi sel-sel progenitor dari sumsum tulang ke seluruh tubuh.
Ini memainkan peran penting dalam pengembangan sel progenitor saraf melalui aktivasi faktor nuklir KB, yang mendorong produksi sel induk saraf.
Bertindak bersama dengan sitokin lain, EPO memiliki peran “modulator” dalam mengendalikan jalur proliferasi dan diferensiasi megakariosit dan granulosit-monosit.
Referensi
- Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Atlas Warna Fisiologi (edisi ke-5). New York: Tema.
- Jelkmann, W. (1992). Erythropoietin: Struktur, Kontrol Produksi, dan Fungsi. Ulasan Fisiologis , 72 (2), 449–489.
- Jelkmann, W. (2004). Biologi Molekuler Eritropoietin. Penyakit Dalam , 43 (8), 649–659.
- Jelkmann, W. (2011). Regulasi produksi eritropoietin. J. Fisiol. , 6 , 1251-1258.
- Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Biologi Eritropoietin. Hematologika , 83 , 724–732.
- Maiese, K., Li, F., & Zhong, Z. (2005). Jalan Baru Eksplorasi untuk Erythropoietin. JAMA , 293 (1), 1–6.