distrofin adalah berbentuk batang protein atau batang yang berhubungan dengan membran sel dari tulang, halus dan otot jantung, sel-sel saraf juga hadir dan lainnya organ tubuh manusia.
Ini memiliki fungsi yang mirip dengan protein sitoskeletal lainnya, dan diyakini bekerja terutama pada stabilitas membran serat otot dan pengikatan membran basal ekstraseluler dengan sitoskeleton intraseluler.
Struktur molekul Dystrophin (Sumber: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J .; penulis visualisasi: Pengguna: Astrojan [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/ licenses / by-sa / 4.0)] melalui Wikimedia Commons)
Ini dikodekan pada kromosom X, di salah satu gen terbesar yang dijelaskan untuk manusia, beberapa mutasinya terlibat dalam patologi yang terkait dengan kromosom seks, seperti distrofi otot Duchenne (DMD).
Patologi ini adalah kelainan bawaan paling umum kedua di dunia. Ini mempengaruhi satu dari 3500 pria dan menjadi jelas antara usia 3 dan 5 sebagai pengecilan otot yang dipercepat yang dapat mengurangi rentang hidup hingga tidak lebih dari 20 tahun.
Gen distrofin diisolasi untuk pertama kalinya pada tahun 1986 dan dicirikan menggunakan kloning posisional, yang berarti kemajuan besar dalam genetika molekuler pada waktu itu.
Indeks artikel
Karakteristik
Distrofin adalah protein yang sangat beragam yang terkait dengan membran plasma sel otot (sarkolema) dan dengan sel lain dalam sistem tubuh yang berbeda.
Keragamannya disebabkan oleh proses yang terkait dengan regulasi ekspresi gen yang mengkodekannya, yang merupakan salah satu gen terbesar yang dijelaskan untuk manusia. Ini karena ia memiliki lebih dari 2,5 juta pasangan basa, yang mewakili sekitar 0,1% genom.
Gen ini sebagian besar diekspresikan dalam sel otot rangka dan jantung dan juga di otak, meskipun pada tingkat yang jauh lebih rendah. Ini terdiri dari sekitar 99% intron, dan wilayah pengkodean diwakili hanya dalam 86 ekson.
Tiga isoform yang berbeda dari protein ini dikenali yang berasal dari terjemahan pembawa pesan yang ditranskripsi dari tiga promotor yang berbeda: satu yang hanya ditemukan di neuron kortikal dan hipokampus , yang lain di sel Purkinje (juga di otak), dan yang terakhir di otot sel (rangka dan jantung).
Struktur
Karena gen distrofin dapat “dibaca” dari promotor internal yang berbeda, ada isoform berbeda dari protein ini yang tentu saja ukurannya berbeda. Berdasarkan ini, struktur isoform “penuh” dan “pendek” dijelaskan di bawah ini.
Isoform “Seluruh” atau “lengkap”
Isoform “keseluruhan” distrofin adalah protein berbentuk batang yang memiliki empat domain esensial (terminal-N, domain pusat, domain kaya sistein, dan domain terminal-C) yang bersama-sama memiliki berat lebih dari 420 kDa dan kira-kira 3.685 residu asam amino. .
Domain terminal-N mirip dengan -aktinin (protein pengikat aktin) dan dapat terdiri dari 232 dan 240 asam amino, tergantung pada isoformnya. Domain inti atau batang terdiri dari 25 pengulangan heliks rangkap tiga seperti spektrin dan memiliki sekitar 3.000 residu asam amino.
Wilayah terminal-C dari domain inti, yang terdiri dari domain yang kaya akan sistein, memiliki sekitar 280 residu dan sangat mirip dengan motif pengikatan kalsium yang ada dalam protein seperti calmodulin, -actinin, dan .-spektrin. Domain C-terminal protein terdiri dari 420 asam amino.
isoform “pendek”
Karena gen distrofin memiliki setidaknya empat promotor internal, mungkin ada protein dengan panjang yang berbeda, yang berbeda satu sama lain karena tidak adanya domain mereka.
Masing-masing dari promotor internal yang memiliki pertama ekson unik yang memisahkan ke dalam ekson 30, 45, 56 dan 63, menghasilkan produk dari 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) dan 71 kDa (Dp71), yang disajikan di berbagai daerah tubuh.
Dp260 diekspresikan di retina dan hidup berdampingan dengan bentuk otak dan otot “penuh”. Dp140 ditemukan di otak, retina, dan ginjal , sedangkan Dp116 hanya ditemukan di saraf perifer dewasa dan Dp71 ditemukan di sebagian besar jaringan non-otot.
Fitur
Menurut berbagai penulis, distrofin memiliki berbagai fungsi yang tidak hanya melibatkan partisipasinya sebagai protein sitoskeletal.
Stabilitas membran
Fungsi utama distrofin, sebagai molekul yang terkait dengan membran sel saraf dan otot, adalah untuk berinteraksi dengan setidaknya enam protein membran integral yang berbeda, yang mengikatnya untuk membentuk kompleks distrofin-glikoprotein.
Pembentukan kompleks ini menghasilkan “jembatan” melalui membran sel otot atau sarcolemma dan menghubungkan “fleksibel” lamina basal dari matriks ekstraselular dengan sitoskeleton internal.
Kompleks distrofin-glikoprotein berfungsi dalam stabilisasi membran dan dalam perlindungan serat otot terhadap nekrosis atau kerusakan yang disebabkan oleh kontraksi yang diinduksi untuk jangka waktu yang lama, yang telah ditunjukkan melalui genetika terbalik.
Ini “stabilisasi” sering dipandang sebagai analog dengan apa yang protein serupa yang dikenal sebagai spektrin menyediakan sel-sel seperti sel darah merah yang beredar dalam darah saat mereka melewati kapiler sempit.
Transduksi sinyal
Distrofin atau, lebih tepatnya, kompleks protein yang terbentuk dengan glikoprotein dalam membran tidak hanya memiliki fungsi struktural, tetapi juga telah ditunjukkan bahwa ia mungkin memiliki beberapa fungsi dalam pensinyalan dan komunikasi sel.
Lokasinya menunjukkan bahwa ia dapat berpartisipasi dalam transmisi ketegangan dari filamen aktin di sarkomer serat otot melalui membran plasma ke matriks ekstraseluler, karena ini secara fisik terkait dengan filamen ini dan dengan ruang ekstraseluler.
Bukti fungsi lain dalam transduksi sinyal telah muncul dari beberapa penelitian yang dilakukan dengan mutan untuk gen distrofin, di mana cacat pada kaskade pensinyalan yang berkaitan dengan kematian sel terprogram atau pertahanan sel diamati.
Referensi
- Ahn, A., & Kunkel, L. (1993). Keragaman Struktural dan Fungsional distrofin. Genetika Alam , 3 , 283-291.
- Dudek, RW (1950). Histologi Hasil Tinggi (Edisi ke-2). Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott Williams & Wilkins.
- Ervasti, J., & Campbell, K. (1993). Distrofin dan kerangka membran. Opini Saat Ini dalam Biologi Sel , 5 , 85–87.
- Hoffman, EP, Brown, RH, & Kunkel, LM (1987). Distrofin: Produk Protein dari Lokus Distrofi Otot Duchenne. Sel , 51 , 919-928.
- Koenig, M., Monaco, A., & Kunkel, L. (1988). Urutan Lengkap Sitoskeletal Protein Distrofin Berbentuk Batang Memprediksi a. Sel , 53 , 219-228.
- Le, E., Winder, SJ, & Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: Lebih dari sekedar jumlah bagian-bagiannya. Biochimica et Biophysica Acta , 1804 (9), 1713–1722.
- Cinta, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., & Davies, K. (1993). Distrofin dan protein terkait distrofin: Tinjauan studi protein dan RNA. Neuromusk. gangguan. , 3 (1), 5–21.
- Muntoni, F., Torelli, S., & Ferlini, A. (2003). Distrofin dan mutasi: satu gen, beberapa protein, banyak fenotipe. Neurologi Lancet , 2 , 731-740.
- Pasternak, C., Wong, S., & Elson, EL (1995). Fungsi Mekanik Distrofin pada Sel Otot. Jurnal Biologi Sel , 128 (3), 355-361.
- Sadoulet-Puccio, HM, & Kunkell, LM (1996). Distrofin dan Bentuknya. Patologi Otak , 6 , 25–35.
