Apa itu haploinsufisiensi? (dengan contoh)

haploinsufisiensi adalah pembawa di mana seorang individu dari alel dominan tunggal mengekspresikan fenotipe normal seperti biasanya bahwa fenomena genetik sifat. Oleh karena itu merupakan pengecualian untuk hubungan dominasi / resesif klasik.

Di satu sisi berbeda dari dominasi tidak lengkap, karena haploinsufficient juga tidak memanifestasikan sifat sebagai perantara antara ekstrem karakter. Haploinsufisiensi hasil dari gangguan atau ekspresi tidak cukup dari produk yang dikodekan oleh alel fungsional soliter.

Hal ini, kemudian, kondisi alelik yang dapat mempengaruhi baik heterozigot dan hemizigot pada individu diploid. Ini adalah istilah medis untuk mendefinisikan kondisi berbasis genetik tertentu, hampir selalu bersifat metabolik. Hal ini, sampai batas tertentu, dominasi tidak lengkap dengan konsekuensi klinis.

Semua manusia adalah hemizigot untuk gen pada pasangan kromosom seks. Pria, karena mereka membawa satu kromosom X, selain satu kromosom Y yang tidak homolog dengan yang sebelumnya.

Wanita, karena bahkan ketika mereka membawa dua salinan kromosom X, hanya satu yang berfungsi di setiap sel tubuh. Yang lain tidak aktif oleh pembungkaman gen, dan karena itu umumnya inert secara genetik.

Namun, manusia tidak haploinsufisien untuk semua gen yang dibawa oleh kromosom X. Cara lain untuk menjadi hemizigot (non-seksual) untuk gen tertentu adalah dengan memiliki alel tertentu pada lokus spesifik pada kromosom, dan penghapusannya. pasangan homolog.

Haploinsufisiensi bukanlah mutasi. Namun, mutasi pada gen yang diinginkan mempengaruhi perilaku fenotipik pada heterozigot haploinsufisiensi, karena alel fungsional tunggal gen tidak cukup untuk menentukan normalitas pembawanya. Haploinsufisiensi umumnya pleiotropik.

Indeks artikel

Haploinsufisiensi pada heterozigot

Sifat monogenik ditentukan oleh ekspresi gen tunggal. Ini adalah kasus khas interaksi alelik, yang tergantung pada susunan genetik individu, akan memiliki manifestasi unik – hampir selalu semua atau tidak sama sekali.

Artinya, homozigot dominan ( AA ) dan heterozigot ( Aa ) akan menampilkan fenotipe tipe liar (atau “normal”), sedangkan resesif homozigot ( aa ) akan menampilkan fenotipe mutan. Inilah yang kita sebut interaksi alelik dominan.

Ketika dominasi tidak lengkap, sifat heterozigot adalah perantara sebagai konsekuensi dari dosis genetik yang menurun. Pada heterozigot haploinsufisien, dosis yang buruk seperti itu tidak memungkinkan fungsi normal yang harus dipenuhi oleh produk gen.

Individu ini akan menunjukkan fenotipe heterozigositasnya untuk gen ini sebagai penyakit. Banyak penyakit autosomal dominan memenuhi kriteria ini, tetapi tidak semuanya.

Artinya, homozigot dominan akan sehat, tetapi individu dengan susunan genetik lain tidak akan sehat. Dalam homozigot dominan, normalitas akan menjadi kesehatan individu; pada heterozigot, manifestasi penyakit akan dominan.

Kontradiksi yang tampak ini hanyalah konsekuensi dari efek merusak (klinis) pada individu gen yang tidak diekspresikan pada tingkat yang memadai.

Haploinsufisiensi pada hemizigot

Situasi berubah (dari sudut pandang genotipe) pada hemizigot karena kita berbicara tentang keberadaan satu alel untuk gen tersebut. Artinya, seolah-olah itu adalah haploid parsial untuk lokus atau kelompok lokus itu.

Ini dapat terjadi, seperti yang telah kita sebutkan, pada pembawa delesi atau pada pembawa kromosom seks dimorfik. Namun, efek dari penurunan dosis adalah sama.

Namun, mungkin ada kasus yang sedikit lebih rumit. Misalnya, pada sindrom Turner yang dialami oleh wanita dengan satu kromosom X (45, XO), penyakit tersebut tampaknya bukan karena kondisi fenotip hemizigot dari kromosom X.

Sebaliknya, haploinsufisiensi di sini adalah karena adanya beberapa gen yang biasanya berperilaku sebagai pseudoautosomal. Salah satu gen ini adalah gen SHOX , yang biasanya lolos dari inaktivasi dengan membungkam pada wanita.

Ini juga salah satu dari sedikit gen yang dimiliki oleh kromosom X dan Y. Artinya, biasanya merupakan gen “diploid” pada wanita dan pria.

Kehadiran alel mutan dalam gen ini pada wanita heterozigot, atau penghapusan (tidak adanya) pada wanita akan bertanggung jawab untuk haploinsufisiensi SHOX . Salah satu manifestasi klinis dari kondisi haploinsufficient gen ini adalah perawakan pendek.

Penyebab dan akibat

Untuk memenuhi peran fisiologisnya, protein dengan aktivitas enzimatik harus mencapai setidaknya ambang batas tindakan yang memenuhi kebutuhan sel, atau organisme. Jika tidak, itu akan menimbulkan kekurangan.

Contoh sederhana dari ambang metabolik yang buruk dengan konsekuensi pleiotropik yang dramatis adalah haploinsufisiensi telomerase.

Tanpa aksi gabungan dari ekspresi dua alel gen yang mengkodekannya, penurunan tingkat telomerase menyebabkan perubahan dalam kontrol panjang telomer. Ini umumnya bermanifestasi sebagai gangguan degeneratif pada individu yang terkena.

Aksi telomerase pada pemendekan telomer. Fatma Uzbas (versi bahasa Spanyol oleh Alejandro Porto) [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], melalui Wikimedia Commons

Protein lain yang bukan enzim dapat menyebabkan defisiensi karena, misalnya, protein tersebut tidak cukup untuk memenuhi peran struktural di dalam sel.

Penyakit ribosom pada manusia, misalnya, terdiri dari serangkaian gangguan yang terutama disebabkan oleh perubahan biogenesis ribosom atau oleh haploinsufisiensi.

Dalam kasus terakhir, penurunan tingkat normal ketersediaan protein ribosom menyebabkan perubahan global dalam sintesis protein. Manifestasi fenotipik dari disfungsi yang ditandai ini akan tergantung pada jenis jaringan atau sel yang terkena.

Dalam kasus lain, haploinsufisiensi disebabkan oleh rendahnya tingkat protein yang tidak dapat berkontribusi pada aktivasi yang lain. Distorsi ini karena dosis yang tidak memadai dapat menyebabkan kondisi metabolisme yang kurang, defisiensi struktural yang mempengaruhi fungsi lain, atau tidak adanya ekspresi gen lain atau aktivitas produk mereka.

Ini sebagian besar akan menjelaskan manifestasi pleiotropik pada sindrom klinis yang merupakan karakteristik haploinsufisiensi.

Produk gen SHOX , meskipun komplikasi berasal dari tempat tinggalnya dalam pasangan kromosom yang kompleks, adalah contoh yang baik untuk ini. Gen SHOX adalah gen homeotik, itulah sebabnya kekurangannya secara langsung mempengaruhi perkembangan morfologis normal individu.

Haploinsufisiensi lainnya dapat berasal dari penataan ulang kromosom dari wilayah pembawa gen yang terpengaruh, yang tanpa mutasi atau penghapusan, mempengaruhi atau membatalkan tingkat ekspresi alel yang dimodifikasi.

Referensi

  1. Brown, TA (2002) Genom, 2 nd Edition. Wiley-Liss. Oxford, Inggris
  2. Cohen, JL (2017). Defisiensi GATA2 dan penyakit virus Epstein-Barr. Perbatasan dalam imunologi, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
  3. Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Telomer disfungsional dan gangguan hematologi. Diferensiasi, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
  4. Mills, EW, Green, R. (2017) Ribosomopathies: Ada kekuatan dalam jumlah. Sains, doi: 10.1126 / sains.aan2755.
  5. Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). Genetika aniridia – hal-hal sederhana menjadi rumit. Jurnal Genetika Terapan, 59: 151-159.