Apa itu domain SH2?

SH2 domain ( Src Homologi 2) adalah domain yang sangat dilestarikan protein dalam evolusi dan hadir di lebih dari 100 protein yang berbeda, yang paling menonjol menjadi src onkoprotein, terlibat dalam proses transduksi sinyal dalam sel.

Fungsi domain adalah mengikat urutan tirosin terfosforilasi pada protein target; Penyatuan ini memicu serangkaian sinyal yang mengatur ekspresi gen. Domain ini juga telah ditemukan pada enzim tirosin fosfatase.

Domain SH2 umumnya ditemukan bersama dengan domain lain yang telah dikaitkan dengan jalur transduksi sinyal. Salah satu interaksi yang paling umum adalah koneksi dengan domain SH2 dan SH3, yang tampaknya terlibat dalam mengatur interaksi dengan sekuens kaya prolin.

Protein dapat mengandung domain SH2 tunggal atau lebih dari satu, seperti protein GAP dan subunit p85 dari fosfoinositol 3-kinase.

Domain SH2 telah dipelajari secara luas oleh industri farmasi untuk menghasilkan obat untuk memerangi penyakit seperti kanker, alergi, penyakit autoimun, asma, AIDS, osteoporosis, antara lain.

Karakteristik domain SH2

Domain SH2 terdiri dari sekitar 100 asam amino yang terhubung ke domain katalitik. Contoh yang paling jelas adalah enzim tirosin kinase, yang bertanggung jawab untuk mengkatalisis transfer gugus fosfat dari ATP ke residu asam amino tirosin.

Selanjutnya, domain SH2 telah dilaporkan pada domain non-katalitik seperti crk, grb2/sem5, dan nck.

Domain SH2 hadir pada eukariota yang lebih tinggi dan telah disarankan bahwa mereka juga muncul dalam ragi. Sehubungan dengan bakteri, dalam Escherichia coli sebuah modul yang mengingatkan pada domain SH2 telah dilaporkan.

Protein src adalah tirosin kinase pertama yang ditemukan, yang ketika bermutasi mungkin terlibat dalam regulasi aktivitas kinase dan juga dalam mempromosikan interaksi protein ini dengan komponen lain di dalam sel.

Setelah penemuan domain dalam protein scr, domain SH2 diidentifikasi dalam sejumlah besar protein yang sangat bervariasi, termasuk protein tirosin kinase dan faktor transkripsi.

Struktur

Struktur domain SH2 telah diungkapkan dengan menggunakan teknik seperti difraksi sinar-X, kristalografi dan NMR (resonansi magnetik nuklir), menemukan pola umum dalam struktur sekunder domain SH2 yang dipelajari.

Domain SH2 memiliki lima motif yang sangat lestari. Domain generik terdiri dari lembaran inti dengan bagian kecil yang berdekatan dari lembaran antiparalel, diapit oleh dua heliks .

Residu asam amino di satu sisi daun dan di daerah A N-terminal terlibat dalam koordinasi pengikatan peptida. Namun, karakteristik protein lainnya cukup bervariasi di antara domain yang dipelajari.

Di bagian terminal karbon residu isoleusin ditemukan di posisi ketiga dan membentuk kantong hidrofobik pada permukaan domain SH2.

Ciri yang penting adalah adanya dua wilayah yang masing-masing memiliki fungsi tertentu. Area antara heliks pertama dan lembaran adalah tempat pengenalan fosfotirosin.

Demikian pula, wilayah antara lembaran dan heliks dari karbon terminal membentuk wilayah yang bertanggung jawab untuk berinteraksi dengan residu karbon terminal fosfotirosin.

Fitur

Fungsi domain SH2 adalah pengenalan keadaan fosforilasi pada residu asam amino tirosin. Fenomena ini sangat penting dalam transduksi sinyal, ketika sebuah molekul yang terletak di luar sel dikenali oleh reseptor pada membran dan diproses di dalam sel.

Transduksi sinyal adalah peristiwa pengaturan yang sangat penting, di mana sel merespons perubahan dalam lingkungan ekstraselulernya. Proses ini terjadi berkat transduksi sinyal eksternal yang terkandung dalam pembawa pesan molekuler tertentu melalui membrannya.

Fosforilasi tirosin menyebabkan aktivasi sekuensial interaksi protein-protein, yang menghasilkan perubahan ekspresi gen atau perubahan respons seluler.

Protein yang mengandung domain SH2 terlibat dalam jalur regulasi yang terkait dengan proses seluler esensial, seperti penataan ulang sitoskeletal, homeostasis, respons imun, dan perkembangan.

Evolusi

Kehadiran domain SH2 telah dilaporkan pada organisme uniseluler primitif Monosiga brevicollis . Domain ini diperkirakan berkembang sebagai unit pensinyalan invarian dengan permulaan fosforilasi tirosin.

Diperkirakan bahwa pengaturan leluhur domain berfungsi untuk mengarahkan kinase ke substratnya. Dengan demikian, dengan meningkatnya kompleksitas dalam organisme, domain SH2 memperoleh fungsi baru dalam proses evolusi, seperti regulasi alosterik dari domain katalitik kinase.

Implikasi klinis

limfoproliferatif terkait-X

Beberapa domain SH2 yang bermutasi telah diidentifikasi sebagai penyebab penyakit. Mutasi pada domain SH2 di SAP menyebabkan penyakit limfoproliferatif terkait-X, yang menyebabkan peningkatan sensitivitas yang tinggi terhadap virus tertentu dan dengan demikian proliferasi sel B yang tidak terkendali.

Proliferasi terjadi karena mutasi domain SH2 menyebabkan kegagalan jalur sinyal antara sel B dan T, yang menyebabkan infeksi virus dan pertumbuhan sel B yang tidak terkendali. Penyakit ini memiliki angka kematian yang tinggi.

agammaglobulinemia terkait-X

Demikian pula, mutasi strut di domain SH2 protein kinase Bruton bertanggung jawab untuk kondisi yang disebut agammaglobulinemia.

Kondisi ini terkait-X, ditandai dengan kurangnya sel B dan penurunan dramatis kadar imunoglobulin.

Sindrom Noonan

Akhirnya, mutasi di wilayah N-terminal domain SH2 pada protein tirosin fosfatase 2 adalah penyebab sindrom Noonan.

Patologi ini terutama ditandai dengan penyakit jantung, perawakan pendek karena pertumbuhan yang lebih lambat, dan kelainan wajah dan tulang. Selain itu, kondisi tersebut dapat menghadirkan keterbelakangan mental dan psikomotorik pada seperempat kasus yang diteliti.