acetylcholinesterase (asetilkolin asetil hidrolase, EC 3.1.1.7) adalah enzim yang ditemukan terutama di sistem saraf pusat . Tugasnya, seperti namanya, adalah pemrosesan hidrolitik neurotransmitter asetilkolin.
Ini adalah enzim yang terkait dengan membran sel yang bekerja sama dengan reseptor asetilkolin untuk memediasi eksitasi sel postsinaptik dan mekanisme katalitiknya sangat cepat.
Struktur Asetilkolinesterase (Sumber: Wikimedia Commons)
Dari sudut pandang mekanis, enzim ini dapat dilihat sebagai hidrolase serin, dan dalam domain katalitik dari situs aktifnya mengandung triad asam amino karakteristik protease serin: serin, histidin dan residu asam. Namun, residu asam adalah glutamat, sedangkan protease serin biasanya memiliki aspartat.
Struktur asetilkolin (Sumber: Alinebloom [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)] melalui Wikimedia Commons)
Salah satu pengamatan pertama yang menghubungkan aktivitas katalitik asetilkolinesterase dengan jaringan saraf kolinergik dan jaringan otot dilakukan oleh Dale pada tahun 1914; kemudian telah ditentukan bahwa itu juga hadir dalam neuron non-kolinergik dan dalam sel hematopoietik, osteogenik dan neoplastik.
Berkat penelitian terhadap berbagai organisme, saat ini diketahui bahwa enzim hadir dalam membran berbagai jenis sel seperti eritrosit, sel saraf dan otot, organ listrik dan lain-lain.
Indeks artikel
Struktur
Struktur tersier dan kuarterner
Dalam kondisi alami atau ” in vivo” , asetilkolinesterase adalah enzim polimorfik yang terdiri dari beberapa subunit katalitik kurang lebih 80 kDa, yang berkumpul untuk membentuk struktur oligomer (dari beberapa subunit).
Kuantitas dan kompleksitas subunit ini tergantung pada jenis sel dan spesies yang dipertimbangkan.
Beberapa bentuk enzim yang lebih kompleks memiliki subunit katalitik dengan bentuk globular (G) atau asimetris (A) yang dihubungkan oleh jembatan disulfida. Jembatan disulfida adalah ikatan kovalen yang terbentuk antara dua molekul belerang dari gugus tiol (-SH) dari dua residu asam amino sistein.
Setiap subunit G mengandung satu situs aktif, sedangkan subunit A umumnya dicirikan dengan memiliki tiga domain struktural, yaitu: subunit katalitik, ekor mirip kolagen yang kaya akan residu glisin, hidroksiprolin dan hidroksilisin, dan lain-lain. kolagen).
Bentuk asimetris dari asetilkolinesterase dikenal sebagai A12, A8, dan A4, yang masing-masing memiliki 12, 8, dan 4 subunit katalitik.
Umumnya, residu domain katalitik di situs aktif ditemukan di wilayah subunit yang “dalam”, yang dapat dilihat sebagai kontradiktif sehubungan dengan laju cepat reaksi yang mengkatalisis enzim ini dan tidak dapat diaksesnya substrat. ke situs-situs ini. .
Terlepas dari polimorfisme enzim, baik subunit globular dan asimetris memiliki aktivitas katalitik yang serupa.
Varian
Sel-sel tertentu selain sel saraf, seperti eritrosit, menghasilkan enzim asetilkolinesterase yang sebagian besar berbentuk globular, dimer dan sebagian besar terkait dengan permukaan luar membran plasma.
Enzim eritrosit, meskipun dengan kompleksitas struktural yang lebih rendah, juga merupakan enzim amfipatik, yang domain katalitik aktifnya ditemukan di wilayah hidrofilik yang besar, sedangkan domain hidrofobik, yang berisi wilayah terminal karboksil, bertanggung jawab untuk mempertahankannya di dalam membran. .
Struktur utama
Sebagian besar pengetahuan saat ini tentang urutan asetilkolinesterase muncul dari studi enzim Torpedo californica, ikan pari yang hidup di Samudra Pasifik dan yang secara tradisional telah digunakan sebagai organisme caral untuk studi berbagai protein sistem saraf .
Subunit asetilkolinesterase disintesis sebagai pro-protein yang kemudian diproses untuk menghasilkan subunit matang. Setiap subunit terdiri dari polipeptida sekitar 575 asam amino dan berat molekul 65 kDa , yang ditingkatkan dengan penambahan 7-8% residu karbohidrat (glikosilasi).
Aktivitas katalitik dari situs aktif subunit ditentukan oleh residu serin pada posisi 200, yang ditemukan di wilayah “dalam” subunit katalitik.
Varian atau isoform enzim yang berbeda ada pada organisme berkat situs yang berbeda untuk ” penyambungan alternatif” RNA pra-pembawa pesan di kedua ujungnya (5 ‘dan 3’) . Urutan terminal karboksil dari isoform masing-masing subunit inilah yang menentukan perakitan oligomer satu sama lain.
Fitur
Acetylcholinesterase adalah enzim dengan beberapa fungsi biologis yang tidak selalu terkait satu sama lain. Fakta dibuktikan dengan ekspresi diferensialnya selama embriogenesis, ekstensi saraf embrionik, perkembangan otot, dan sinaptogenesis.
Seperti yang disorot di atas, ia memiliki peran penting dalam hidrolisis cepat asetilkolin dan oleh karena itu dalam mengatur efeknya di ruang sinaptik neuromuskular atau di ruang sinaptik kolinergik dari sistem saraf pusat .
Contoh fungsinya adalah kontraksi otot rangka, yang terjadi berkat sejenis sinapsis kimia yang dikenal sebagai pelat motorik, yang terletak di antara neuron motorik dan serat otot.
Pada sinaps ini, diperoleh ratusan vesikel berisi asetilkolin, yang dilepaskan dari neuron motorik untuk perambatan impuls listrik.
Proses neurotransmisi ini cukup kompleks, namun, partisipasi asetilkolinesterase sangat penting untuk penghentian transmisi sinaptik yang bergantung pada neurotransmiter asetilkolin, karena harus didegradasi dan kemudian harus berdifusi di luar celah sinaptik untuk berpuncak pada eksitasi membran.
Dengan demikian, enzim asetilkolinesterase bertanggung jawab untuk mengatur konsentrasi pemancar ini di sinaps neuromotor.
Fungsi “non-klasik” lainnya dari enzim terkait dengan neuritogenesis atau pertumbuhan sel saraf; dengan proses adhesi sel, sinaptogenesis, aktivasi neuron- dopamin di substansia nigra otak tengah, proses hematopoietik dan trombus poietic, antara lain.
Inhibitor
Inhibitor asetilkolinesterase bekerja dengan mencegah asetilkolin dari hidrolisis, sehingga meningkatkan tingkat dan durasi kerja neurotransmitter ini. Mereka dapat diklasifikasikan, menurut mekanisme kerjanya, sebagai reversibel dan ireversibel.
Inhibitor ireversibel
Mereka adalah mereka yang secara ireversibel menghambat aktivitas hidrolitik asetilkolinesterase dengan mengikat kovalen residu serin di situs aktif enzim. Kelompok ini terutama terdiri dari organofosfat.
Secara umum, ini adalah senyawa aktif yang ditemukan di banyak insektisida dan bertanggung jawab atas sejumlah besar kematian keracunan yang tidak disengaja. Mereka adalah ester atau tiol yang berasal dari asam fosfat, fosfonat, fosfinat atau fosforamidik.
Sarin, tabun, soman dan siklosarin adalah salah satu senyawa paling beracun yang disintesis oleh manusia karena mereka dapat membunuh manusia dengan menginduksi kegagalan pernapasan dan peredaran darah dengan memblokir asetilkolinesterase di sistem saraf perifer .
Struktur molekul penghambat organofosfat “Sarin” (Sumber: Sivizius [Domain publik] melalui Wikimedia Commons)
Sarin, misalnya, adalah “gas saraf” yang telah digunakan sebagai senjata kimia untuk penggunaan teroris.
Inhibitor reversibel
Urutan klasifikasi ini mengelompokkan inhibitor kompetitif dan non-kompetitif yang bekerja dengan karbamilasi sementara dan reversibel dari residu serin di situs aktif dan banyak yang telah disintesis dan dimurnikan dari sumber tanaman atau jamur.
Karbamat seperti physostigmine dan neostigmine adalah inhibitor reversibel yang digunakan sebagai obat untuk pengobatan penyakit seperti glaukoma dan myasthenia gravis.
Agen terapeutik lain dalam kelompok ini juga digunakan untuk pengobatan penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, obstruksi usus pasca operasi (ileus pasca operasi), distensi kandung kemih, dan sebagai penangkal overdosis antikolinergik.
Butirilkolinesterase
Mekanisme alami yang menarik terhadap beberapa zat penghambat asetilkolinesterase berkaitan dengan partisipasi enzim yang kurang spesifik yang dikenal sebagai butirilkolinesterase.
Enzim ini juga mampu menghidrolisis asetilkolin dan pada saat yang sama dapat bertindak sebagai umpan molekuler yang bereaksi dengan racun ini sebelum mereka memberikan efek negatifnya pada asetilkolinesterase.
Asetilkolinesterase dan penyakit Alzheimer
Acetylcholinesterase telah terbukti membentuk kompleks yang stabil dengan komponen plak pikun yang merupakan karakteristik penyakit. Selanjutnya, beberapa pola glikosilasi yang berubah dari enzim ini telah dikaitkan dengan keberadaan dan pembentukan plak amiloid di otak.
Banyak dari penghambat asetilkolinesterase reversibel, oleh karena itu, telah digunakan sebagai obat generasi pertama untuk pengobatan penyakit ini dan kondisi neurodegeneratif terkait lainnya. Ini termasuk donepezil, rivastigmin, dan galantamine.
Referensi
- Dvir, H., Silman, I., Harel, M., Rosenberry, TL, & Sussman, JL (2010). Acetylcholinesterase: Dari struktur 3D ke fungsi. Interaksi Kimia-Biologis , 187 , 10-22.
- Houghton, P., Ren, Y., & Howes, M. (2006). Penghambat asetilkolinesterase dari tanaman dan jamur. Laporan Produk Alami , 23 , 181–199.
- Krsti, DZ, Lazarevi, TD, Bond, AM, & Vasi, VM (2013). Inhibitor Acetylcholinesterase: Farmakologi dan Toksikologi. Neurofarmakologi saat ini , 11 , 315–335.
- Mukherjee, PK, Kumar, V., Mal, M., & Houghton, PJ (2007). Inhibitor asetilkolinesterase dari tanaman. Fitomedika , 14 , 289–300.
- Quinn, DM (1987). Acetylcholinesterase: Struktur Enzim, Dinamika Reaksi, dan Status Transisi Virtual. Kimia Rev. , 87 , 955-979.
- Racchi, M., Mazzucchelli, M., Porrello, E., Lanni, C., & Govoni, S. (2004). Inhibitor asetilkolinesterase: aktivitas baru dari molekul lama. Penelitian Farmakologi , 50 , 441-451.
- Rosenberry, T. (1975). asetilkolinesterase. Kemajuan dalam Enzimologi dan Bidang Terkait Biologi Molekuler , 43 , 103–218.
- Soreq, H., & Seidman, S. (2001). Acetylcholinesterase – peran baru untuk aktor lama. Ulasan Alam , 2 , 294-302.
- Talesa, VN (2001). Asetilkolinesterase pada penyakit Alzheimer. Mekanisme Penuaan dan Perkembangan , 122 , 1961-1969.
