siklus urea , juga dikenal sebagai siklus ornithine, adalah proses metabolisme di mana amonium (NH4 +), yang dihasilkan selama katabolisme asam amino, berubah menjadi produk ekskresi dan dieliminasi dari tubuh dengan urin dalam bentuk urea.
Manusia, serta banyak hewan darat lainnya , menggunakan sebagian dari energi mereka yang tersedia untuk mengkatabolisme asam amino, yaitu, untuk memecahnya menjadi “bagian” yang lebih kecil dan memperoleh lebih banyak energi atau molekul ini untuk “konstruksi” yang baru. senyawa yang dapat digunakan oleh sel Anda.
Umumnya, substrat utama untuk tujuan ini berasal dari daur ulang protein seluler yang terdegradasi, dari degradasi usus protein yang dicerna dengan makanan dan dari metabolisme protein tubuh, produk puasa atau beberapa kondisi patologis.
Langkah pertama dalam degradasi asam amino terdiri dari “pemisahan” gugus amino dari sisa kerangka karbon dan, dalam banyak kasus, gugus amino ini ditransfer ke molekul -ketoglutarat untuk membentuk glutamat melalui reaksi. dari transaminasi.
Pada mamalia, glutamat diangkut ke mitokondria sel hati, di mana enzim yang disebut glutamat dehidrogenase melepaskan gugus amino dari reaksi transaminasi sebelumnya dalam bentuk ion amonium (NH4+).
Ion amonium (Sumber: Roland Matter / Domain publik, melalui Wikimedia Commons)
Di beberapa jaringan, glutamat tidak terbentuk, melainkan gugus amino yang diangkut sebagai gugus amida glutamin atau sebagai gugus amino alanin, yang produknya “deaminasi” melayani berbagai tujuan energi.
Ion amonium dapat digunakan untuk sintesis asam amino baru atau senyawa nitrogen lainnya atau dapat dikeluarkan dari tubuh dengan cara yang berbeda.
Menurut cara mereka harus menghilangkan gugus amino tersebut, hewan dapat diklasifikasikan sebagai:
– Ammoniotelik : yang mengeluarkannya secara langsung sebagai amonia (umumnya spesies akuatik)
– Ureotelik : yang mengeluarkannya sebagai urea (banyak hewan darat)
– Uricotels : yang mengeluarkannya dalam bentuk asam urat (burung dan reptil)
Siklus urea, kemudian, adalah yang dilakukan oleh sel-sel hati hewan ureotelik, yang dengannya amonium diubah menjadi urea di dalam mitokondria.
Indeks artikel
Enzim yang terlibat dalam siklus urea
Enzim yang berpartisipasi dalam “fiksasi” amonium dalam urea adalah sebagai berikut:
– Karbamoil fosfat sintetase I , yang berpartisipasi dalam sintesis karbamoil fosfat dari ion bikarbonat dan amonium.
– Ornithine transcarbamylase , yang mengkatalisis transfer gugus karbamoil dari karbamoil fosfat ke ornitin, membentuk citrulline.
– Argininosuccinate synthetase , yang mengkatalisis kondensasi citrulline dengan molekul aspartat, membentuk argininosuccinate
– Argininosuccinate lyase atau argininosuccinase , penting untuk “memotong” argininosuccinate menjadi arginin dan fumarat.
– Arginase , mampu mengubah arginin menjadi urea dan ornitin.
Tahapan siklus urea
Siklus urea
Siklus urea, ditemukan oleh Hans Krebs dan Kurt Henseleit pada tahun 1932, terjadi di sel hati, karena hati adalah organ tempat semua ion amonium yang diproduksi di berbagai jaringan tubuh “disalurkan”.
Setelah urea diproduksi dari amonia, diangkut melalui aliran darah ke ginjal , di mana ia dikeluarkan bersama urin sebagai bahan limbah.
Siklus terdiri dari 5 langkah enzimatik, dua di antaranya terjadi di mitokondria sel hati dan 3 yang berakhir di sitosol.
Ilustrasi mitokondria
Tahap pertama: langkah priming
Hal pertama yang harus terjadi agar siklus urea dapat dimulai adalah pengangkutan ion amonium ke hati dan ke matriks mitokondria hepatosit.
Ion amonium dapat diturunkan dari molekul “pembawa” seperti glutamat, mereka dapat berasal dari oksidasi asam amino usus (dimediasi oleh bakteri usus) atau dari pemecahan otot beberapa protein tubuh.
Namun, apapun sumbernya, ion amonium yang diproduksi di mitokondria hepatosit dengan cepat diubah menjadi karbamoil fosfat dalam reaksi yang bergantung pada ATP, ketika terkonjugasi dengan ion bikarbonat (HCO3-) yang dihasilkan selama respirasi mitokondria.
Reaksi ini (reaksi priming atau aktivasi) dikatalisis oleh enzim karbamoil fosfat sintetase I dan membutuhkan konsumsi 2 molekul ATP, sebagai berikut:
Ion amonium (NH4 +) + Ion bikarbonat (HCO3-) + 2ATP → Karbamoil fosfat + 2ADP + Pi
Tahap kedua: pengenalan atom nitrogen pertama
Karbamoil fosfat berfungsi sebagai donor gugus karbamoil teraktivasi dan berpartisipasi dalam reaksi kedua siklus urea, yang terdiri dari “donasi” atau “pengiriman” gugus karbamoilnya ke ornitin (C5H12N2O2), sehingga menghasilkan senyawa baru yang disebut citrulline (C6H13N3O3 ).
(1) Ornitin + Karbamoil fosfat → Sitrulin + Pi
Reaksi ini dikatalisis oleh enzim ornithine transcarbamylase, molekul fosfat anorganik dilepaskan dan produk yang dihasilkan, citrulline, “dikirim” dari matriks mitokondria ke sitosol.
Citrulline sering disebut dalam teks ilmiah sebagai carbamoyl-ornithine, untuk menekankan fakta bahwa ornithine (sejenis asam amino dibasic) adalah molekul yang struktur dasarnya atom nitrogen diangkut yang dihilangkan melalui siklus urea.
Tahap ketiga: pengenalan atom nitrogen kedua
Atom nitrogen kedua memasuki siklus urea dari aspartat, yang dihasilkan di mitokondria melalui transaminasi dan diangkut ke ruang sitoplasma. Reaksi terjadi berkat kondensasi antara gugus amino aspartat dan gugus karbonil citrulline.
Pada langkah ini, argininosuksinat dibentuk di sitosol, dan reaksi dikatalisis oleh enzim argininosuksinat sintetase. Dalam proses ini molekul ATP lain digunakan dan terjadi melalui perantara yang dikenal sebagai citrullyl-AMP.
(2a) Sitrulin + ATP → Sitrullil-AMP + PPi (pirofosfat)
(2b) Citrullyl-AMP + Aspartate → Argininosuccinate + AMP
(3) Argininosuksinat → Fumarat + Arginin
Dalam beberapa teks, langkah-langkah reaksi ini dikenal sebagai 2a dan 2b, dan reaksi ketiga sebenarnya adalah reaksi reversibel di mana argininosuksinat dipotong untuk melepaskan arginin dan fumarat bebas, berkat kerja enzim argininosuksinat. , juga dikenal sebagai argininosuksinat liase. .
Fumarat dapat memasuki mitokondria dan menjadi bagian dari siklus Krebs, sedangkan arginin berlanjut dalam siklus urea.
Tahap keempat: produksi urea
Arginin yang diproduksi di sitosol seperti yang baru saja kita bahas berfungsi sebagai substrat untuk enzim yang mengkatalisis reaksi terakhir dari siklus urea: arginase. Enzim ini bertanggung jawab untuk “memotong” arginin dan dengan demikian menghasilkan urea dan ornitin.
– Tujuan kedua produk
Ornitin yang “diregenerasi” diangkut dari sitosol ke mitokondria, di mana ia dapat berpartisipasi lagi dalam putaran siklus yang lain.
Urea, di sisi lain, diangkut ke ginjal oleh aliran darah dan dibuang bersama urin.
Fungsi
Siklus urea memungkinkan penghilangan ion amonium secara efektif, yang akumulasinya berpotensi beracun bagi sel-sel hampir semua hewan darat.
Namun, jumlah atom nitrogen yang dieliminasi melalui jalur metabolisme ini tergantung pada kondisi yang berbeda:
– Diet kaya protein, misalnya, melibatkan konsumsi asam amino sebagai bahan bakar energi, yang mengarah pada produksi urea yang lebih besar dari gugus amino berlebih.
– Puasa berkepanjangan, yang cepat atau lambat mengaktifkan pemecahan protein otot untuk mendapatkan energi, juga menghasilkan produksi urea yang lebih tinggi, karena kelebihan ion amonium dihasilkan yang harus dibuang.
Peraturan
Variasi yang berbeda dalam aktivitas siklus urea dapat disebabkan oleh pengaturan kecepatan sintesis keempat enzim siklus dan karbamoil fosfat sintetase I di hepatosit, yang bertindak dalam reaksi aktivasi awal.
Pada hewan yang berpuasa untuk jangka waktu yang lama, atau pada hewan yang memiliki diet kaya protein, 5 enzim yang terlibat dalam rute tersebut disintesis pada tingkat yang relatif tinggi, dibandingkan dengan hewan yang memiliki diet bervariasi dan yang mengonsumsi karbohidrat dan lemak.
Meskipun di atas, enzim-enzim ini juga diatur secara alosterik, misalnya karbamoil fosfat sintetase I diaktifkan secara alosterik oleh N-asetilglutamat, yang dihasilkan dari asetil-KoA dan glutamat oleh enzim N-asetilglutamat sintase, yang aktivitasnya hanya bersifat regulasi.
Tingkat sintesis enzim terakhir ini tergantung pada jumlah asetil-KoA, glutamat dan arginin (penggeraknya), oleh karena itu molekul-molekul ini secara tidak langsung berpartisipasi dalam aktivasi langkah pertama siklus urea.
Gangguan siklus urea
Banyak kelainan atau kelainan telah dijelaskan dalam siklus urea, yang berkaitan dengan cacat genetik yang berkaitan dengan enzim yang mengkatalisis langkah-langkah reaksi yang berbeda dan yang bertanggung jawab untuk pengembangan kondisi yang dikenal secara kolektif sebagai hiperamonemia.
Pasien dengan gangguan ini memiliki rentang usia yang luas, namun, beberapa mengalami gejala pada periode neonatal, selama masa kanak-kanak, dan saat pubertas.
Diagnosis klinis dari kondisi patologis ini dibuat terutama dengan mengukur konsentrasi amonia dalam plasma darah dan akumulasinya umumnya menyiratkan perkembangan ensefalopati, beberapa di antaranya dapat mematikan atau menghasilkan gejala sisa neurologis yang menghancurkan.
Gangguan yang paling umum adalah defisiensi enzim ornithine transcarbamylase, yang memiliki pola bawaan terkait dengan kromosom X, sedangkan penyakit yang terkait dengan enzim lain adalah penyakit resesif autosomal, yang paling jarang adalah defisiensi enzim arginase.
Gangguan pada periode neonatus
Bayi dengan defisiensi pada 4 enzim pertama dari jalur tersebut dilahirkan sebagai bayi “normal”, tetapi dalam beberapa hari mereka mengembangkan gejala ensefalopati yang disebabkan oleh konsentrasi amonium yang berlebihan. Gejalanya adalah lesu, kelaparan, dan akhirnya koma.
Ketika ensefalopati tidak diobati, edema dapat berkembang, yang dapat mengakhiri kebutuhan akan respirator buatan.
Gangguan terlambat
Ini mungkin kasus pasien yang memiliki kekurangan parsial dalam enzim siklus urea, sehingga gejala dapat muncul selama masa kanak-kanak, pubertas atau dewasa.
Di antara gejala yang paling umum adalah “koma yang tidak dapat dijelaskan” dan ensefalopati yang asalnya dikonfirmasi melalui kuantifikasi amonia dalam darah.
Referensi
- Brody, T. (1998). Biokimia nutrisi. lain.
- Burton, BK (2000). Gangguan siklus urea. Klinik penyakit hati, 4 (4), 815-830.
- Jackson, MJ, Beaudet, AL, & O’Brien, KAMI (1986). Enzim siklus urea mamalia. Tinjauan tahunan genetika, 20 (1), 431-464.
- Leonard, JV (2006). Gangguan siklus urea dan enzim terkait. Pada Penyakit Metabolik Bawaan (hlm. 263-272). Springer, Berlin, Heidelberg.
- Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Prinsip biokimia Lehninger. Macmillan.
- Yudkoff, M. (2012). Gangguan metabolisme asam amino. Dalam Neurokimia Dasar (hlm. 737-754). Pers Akademik.
