inflammasome adalah kompleks yang terdiri dari beberapa domain protein terletak di sitosol sel, yang fungsinya adalah untuk bertindak sebagai reseptor dan sensor untuk sistem kekebalan tubuh bawaan. Platform ini merupakan barier pertahanan terhadap masuknya mikroorganisme patogen, yang memicu respon inflamasi yang dimediasi oleh aktivasi caspase-1.
Beberapa penelitian pada tikus menunjukkan peran inflammasome dalam munculnya penyakit serius bagi kesehatan masyarakat. Oleh karena itu, pengembangan obat yang mempengaruhi inflammasome untuk memperbaiki penyakit inflamasi telah dipelajari.
Struktur Inflamasome. Oleh Haitao Guo [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], dari Wikimedia Commons.
Inflammasome menginduksi penyakit inflamasi, autoimun, dan neurodegeneratif, seperti multiple sclerosis, Alzheimer, dan Parkinson. Serta gangguan metabolisme seperti aterosklerosis, diabetes tipe 2, dan obesitas.
Penemuannya dilakukan oleh sekelompok peneliti di bawah arahan Dr. Tschopp (Martinon 2002). Terbentuknya struktur ini karena adanya induksi respon imun yang bertujuan untuk mengeliminasi mikroorganisme patogen atau berfungsi sebagai sensor dan penggerak proses inflamasi seluler.
Perakitan platform ini menghasilkan stimulasi procaspase-1 atau procaspase-11, yang kemudian menyebabkan pembentukan caspase-1 dan caspase-11. Peristiwa ini menyebabkan produksi sitokin pro-inflamasi tipe interleukin-1, yang disebut interleukin-1 beta (IL-1β) dan interleukin-18 (IL-18), yang berasal dari proIL-1β dan proIL-18.
Inflammasome adalah struktur penting, diaktifkan oleh berbagai PAMP (pola molekul terkait patogen) dan DAMP (pola molekul terkait kerusakan). Mereka menginduksi pembelahan dan pelepasan sitokin pro-inflamasi interleukin-1 beta (IL-1β) dan interleukin-18 (IL-18). Mereka dibentuk oleh reseptor domain pengikat nukleotida (NLR) atau AIM2, ASC, dan caspase-1.
Indeks artikel
Aktivasi inflammasome
Inflammasom adalah tentara yang muncul di sitosol sel. Jenis respons ini disebabkan adanya agen yang mencurigakan seperti PAMP dan DAMP (Lamkanfi et al, 2014). Aktivasi reseptor keluarga domain pengikat nukleotida sitoplasma (NLR) menghasilkan kompleks.
Beberapa contohnya adalah NLRP1, NLRP3 dan NLRC4, serta reseptor lain seperti yang disebut absen dalam melanoma 2 (AIM2). Dalam kelompok ini, inflammasome yang telah dievaluasi ke tingkat yang lebih tinggi adalah NLRP3, karena kepentingan patofisiologisnya yang besar dalam proses infeksi dan inflamasi. Adaptor protein ASC dan protein efektor caspase-1 juga berpartisipasi.
Kelahiran NLRP3
Inflammasome NLRP3 muncul sebagai respons terhadap sekelompok sinyal yang dapat berupa komponen bakteri, jamur, protozoa, atau virus. Serta faktor-faktor lain seperti adenosin trifosfat (ATP), silika, asam urat, toksin pemicu pori tertentu, dan banyak lainnya (Halle 2008). Struktur NLRP3 ditunjukkan pada Gambar 1.
Inflammasome NLRP3 diaktifkan oleh berbagai sinyal, yang menyerupai kembang api, yang menandakan struktur ini untuk mulai bekerja. Contohnya adalah keluarnya kalium dari sel, produksi komponen reaktif oksigen dari mitokondria (ROS), pelepasan cardiolipin, DNA mitokondria atau cathepsin.
Sinyal molekuler yang terkait dengan mikroorganisme patogen (PAMP) atau penginduksi bahaya (DAMP), dan sitokin pro-inflamasi (seperti TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18), membangkitkan NF-kB. Ini adalah sinyal untuk aktivasi inflammasome NLRP3. Ini menginduksi produksi NLRP3, pro-IL1β dan pro-IL-18, dan sitokin pro-inflamasi seperti IL-6, IL-8 dan TNF-α, antara lain.
Sinyal berikutnya memberi tahu inflammasome NLRP3 untuk berkumpul sehingga kompleks NLRP3 / ASC / Pro-caspase-1 kemudian muncul, memberi tahu caspase-1 bahwa kompleks itu perlu diaktifkan. Langkah selanjutnya menginduksi pro-IL-1β dan pro-IL-18 menjadi matang dan IL-1β dan IL-18 berasal dari bentuk aktifnya.
IL-1β dan IL-18 adalah sitokin yang mendukung proses inflamasi. Juga, dalam hubungannya dengan peristiwa ini, apoptosis dan piroptosis dapat muncul.
Model aktivasi NLRP3. Oleh Rjoo317 [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], dari Wikimedia Commons.
Fungsi Inflammasome
Inflammosom NLRP3 ditemukan di makrofag, monosit, sel dendritik, dan neutrofil. Ini bisa menjadi malaikat ketika menyerang agen infeksi dengan mengaktifkan proses inflamasi. Atau sebaliknya, iblis yang dapat memicu berkembangnya berbagai penyakit. Ini disebabkan oleh aktivasi yang tidak teratur dan tidak terkendali ketika regulasinya terpengaruh.
Inflammasome adalah aktor utama dalam peristiwa fisiologi dan patologi beberapa penyakit. Telah diamati untuk campur tangan dalam penyakit yang berhubungan dengan peradangan. Misalnya diabetes tipe 2 dan aterosklerosis (Duewell et al, 2010).
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa sindrom autoinflamasi disebabkan oleh masalah dalam regulasi NLPR3, yang menyebabkan peradangan kronis yang sangat dalam dan tidak teratur, tampaknya terkait dengan produksi IL-1β. Dengan penggunaan antagonis sitokin ini, penyakit ini mengurangi efek berbahayanya pada individu yang terkena (Meinzer et al, 2011).
Peran inflammasom dalam perkembangan penyakit
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa inflammasom penting dalam kerusakan selama penyakit hati. Imaeda dkk. (2009) menunjukkan bahwa tindakan inflammasome NLRP3 dalam hepatotoksisitas asetaminofen. Studi-studi ini mengamati bahwa tikus yang diobati dengan asetaminofen dan kekurangan NLRP3 memiliki angka kematian yang lebih rendah.
Inflammasome NLRP3 berfungsi sebagai pengatur homeostasis usus dengan memodulasi respons imun terhadap mikrobiota usus. Pada tikus yang kekurangan NLRP3, jumlah dan jenis mikrobiota berubah (Dupaul-Chicoine et al, 2010).
Kesimpulannya, inflammasome dapat bertindak di sisi baik sebagai platform molekuler yang menyerang infeksi, serta di sisi gelap sebagai aktivator Parkinson, Alzheimer, diabetes mellitus tipe 2 atau aterosklerosis, untuk menyebutkan beberapa.
Referensi
- Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Inflammasome dalam kesehatan dan penyakit. Alam 481, 278-286.
- Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Inflammasome: platform molekuler yang memicu aktivasi caspases inflamasi dan pemrosesan proIL-beta. Sel Mol, 10: 417-426.
- Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflammasom: mekanisme aksi, peran dalam penyakit, dan terapi. Nat Med, 21 (7): 677-687.
- Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Mekanisme dan fungsi inflammasom. Sel, 157, 1013-1022.
- Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ & Golenbock DT. (2008). Inflammasome NALP3 terlibat dalam respon imun bawaan terhadap amiloid-beta. Nat.Imunol, 9:857-865.
- Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, dkk. (2010). Inflammasom NLRP3 diperlukan untuk aterogenesis dan diaktifkan oleh kristal kolesterol. Alam, 464 (7293): 1357-1361.
- Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Obat penargetan Interleukin-1 pada demam Mediterania familial: serangkaian kasus dan tinjauan literatur. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
- Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, dkk. (2010). Kontrol homeostasis usus, kolitis, dan kanker kolorektal terkait kolitis oleh caspases inflamasi. Kekebalan, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012
