Calmodulin adalah istilah yang berarti “protein termodulasi kalsium”, dan mengacu pada protein intraseluler kecil yang memiliki sifat mengikat ion kalsium (Ca ++) dan memediasi banyak tindakan intraselulernya. Asal kata berasal dari kombinasi kata bahasa Inggris ‘kalsium’, ‘termodulasi’ dan ‘protein’ yang, jika digabungkan, diturunkan dalam CAL cium MODUL ated prote IN .
Di antara unsur-unsur mineral yang menjadi bagian dari konstitusi organisme hewan, kalsium, diikuti oleh fosfor, adalah yang paling melimpah, karena tulang dibentuk oleh pengendapan dalam matriksnya sejumlah besar garam mineral yang terbentuk dari ion ini.
Skema calmodulin dan situs pengikat kalsiumnya (Sumber: PDB [CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)] melalui Wikimedia Commons)
Tentu saja, garam mineral kalsium ini penting untuk pembentukan dan konformasi sistem kerangka vertebrata , tetapi bentuk kalsium terionisasi (Ca ++) dalam larutan dalam cairan tubuh yang memperoleh kepentingan fisiologis yang relevan untuk kehidupan. hewan. organisme.
Kation ini, dengan dua kelebihan muatan listrik positif dalam strukturnya, dapat bertindak sebagai pengangkut arus dengan bergerak melalui membran sel dan memodifikasi tingkat potensial listriknya di banyak sel tubuh yang dapat dirangsang, terutama di otot jantung.
Tetapi relevansi fisiologis yang lebih besar adalah kenyataan bahwa banyak reaksi pengaturan seluler yang dipicu oleh rangsangan eksternal, seperti neurotransmiter, hormon, atau faktor fisik atau biokimia lainnya, adalah spesies kaskade metabolik di mana beberapa protein berpartisipasi secara berurutan, beberapa di antaranya adalah enzim yang membutuhkan kalsium. untuk aktivasi atau inaktivasi mereka.
Kemudian dikatakan dalam kasus ini bahwa kalsium bertindak sebagai pembawa pesan kedua dalam kaskade metabolisme yang ditakdirkan untuk memiliki hasil akhir yang akan menjadi seperti respons seluler yang diperlukan untuk memenuhi kebutuhan yang terdeteksi pada tingkat lain yang berbeda dari sel itu sendiri, dan itu membutuhkan jawaban khusus darinya.
Kalsium dapat bekerja langsung pada target biokimiawinya untuk mempengaruhi aktivitasnya, tetapi sering kali memerlukan partisipasi protein yang harus mengikatnya agar dapat memberikan efeknya pada protein yang akan dimodifikasi. Calmodulin adalah salah satu protein mediator tersebut.
Indeks artikel
Struktur
Calmodulin, yang terdapat di mana-mana, karena diekspresikan di hampir semua jenis sel organisme eukariotik, adalah protein asam kecil dengan berat molekul sekitar 17 kDa , yang strukturnya sangat terjaga antar spesies.
Ini adalah protein monomer, yaitu, itu terdiri dari rantai polipeptida tunggal, yang pada ujung terminalnya berbentuk domain globular yang digabungkan oleh heliks alfa. Setiap domain globular memiliki dua motif yang dikenal sebagai EF hand ( EF hand ) yang khas dari protein pengikat kalsium.
Calmodulin terikat pada empat ion kalsium (Sumber: Webridge [CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)] melalui Wikimedia Commons)
Motif topologi “tangan EF” ini mewakili semacam struktur supersekunder; Mereka dihubungkan satu sama lain, di setiap domain globular, oleh wilayah yang sangat fleksibel dan di masing-masingnya ada situs pengikatan untuk Ca ++, yang menghasilkan total 4 situs untuk setiap molekul kalmodulin.
Pengikatan ion kalsium bermuatan positif dimungkinkan oleh adanya residu asam amino dengan rantai samping bermuatan negatif di situs pengikatan kalsium calmodulin. Residu ini adalah tiga aspartat dan satu glutamat.
Fungsi dari kalmodulin
Semua fungsi yang diketahui sejauh ini untuk kalmodulin dibingkai dalam sekelompok tindakan yang didorong oleh peningkatan kalsium sitosol yang dihasilkan oleh masuknya kalsium dari ruang ekstraseluler atau keluarnya dari deposit intraseluler: mitokondria dan retikulum endoplasma.
Banyak tindakan kalsium dilakukan oleh ion ini yang bekerja langsung pada protein targetnya, yang dapat memiliki jenis dan fungsi yang berbeda. Beberapa protein ini tidak dapat dipengaruhi secara langsung, tetapi memerlukan kalsium untuk berikatan dengan kalmodulin dan kompleks inilah yang bekerja pada protein yang dipengaruhi oleh ion.
Protein target ini dikatakan bergantung pada kalsium-kalmodulin dan mencakup lusinan enzim, seperti protein kinase, protein fosfatase, nukleotida siklase, dan fosfodiesterase; semuanya terlibat dalam berbagai fungsi fisiologis termasuk:
– Metabolisme
– Pengangkutan partikel
– Mobilitas visceral
– Sekresi zat
– Pembuahan bakal biji
– Ekspresi genetik
– Proliferasi sel
– Integritas struktural sel
– Komunikasi antar sel, dll.
Di antara protein kinase yang bergantung pada calmodulin, berikut ini disebutkan: myosin light chain kinase (MLCK), fosforilase kinase, dan Ca ++ / calmodulin kinase I, II dan III.
Dengan demikian, informasi yang dikodekan oleh sinyal kalsium (peningkatan atau penurunan konsentrasi intraselulernya) “diuraikan” oleh protein ini dan protein pengikat kalsium lainnya, yang mengubah sinyal menjadi perubahan biokimia; dengan kata lain, calmodulin adalah protein perantara dalam proses pensinyalan yang bergantung pada kalsium.
Mekanisme aksi
Calmodulin adalah protein yang sangat serbaguna, karena protein “target”-nya sangat beragam dalam bentuk, urutan, ukuran, dan fungsi. Karena merupakan protein yang berfungsi sebagai “sensor” untuk ion kalsium, mekanisme kerjanya tergantung pada perubahan yang diinduksi dalam struktur dan / atau konformasi setelah mengikat empat ion ini.
Mekanisme kerjanya dapat dicontohkan dengan meninjau secara singkat partisipasinya dalam beberapa proses fisiologis seperti kontraksi otot polos visceral dan adaptasi terhadap bau yang diderita oleh sel-sel rambut dari mukosa penciuman di hidung.
Calmodulin dan kontraksi otot polos
Struktur jembatan silang myosin 1A dan calmodulin dalam bundel aktin mikrovili. Sumber: Jeffrey W. Brown, C. James McKnight [CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)]
Kontraksi otot rangka dan jantung dipicu ketika peningkatan Ca++ sitosol mencapai kadar di atas 10-6 mol/l dan ion ini berikatan dengan troponin C, yang mengalami perubahan alosterik yang mempengaruhi tropomiosin. Pada gilirannya, tropomiosin bergerak, memperlihatkan situs pengikatan miosinnya di aktin, menyebabkan proses kontraktil menyala.
Troponin C tidak ada di otot polos, dan peningkatan Ca ++ di atas tingkat yang ditunjukkan mendorong pengikatannya dengan kalmodulin. Kompleks Ca-calmodulin mengaktifkan myosin light chain kinase (MLCK), yang selanjutnya memfosforilasi rantai ringan ini, mengaktifkan myosin, dan memicu proses kontraktil.
Peningkatan Ca++ terjadi melalui masuknya dari luar atau keluarnya dari retikulum sarkoplasma oleh aksi inositol trifosfat (IP3) yang dilepaskan oleh fosfolipase C dalam kaskade yang diaktifkan oleh reseptor yang digabungkan dengan protein Gq. Relaksasi terjadi ketika Ca++, melalui kerja transporter, dikeluarkan dari sitosol dan kembali ke tempat asalnya.
Perbedaan penting antara kedua jenis kontraksi adalah bahwa pada otot lurik (jantung dan rangka) Ca ++ menginduksi perubahan alosterik dengan mengikat proteinnya, troponin, sedangkan pada otot polos perubahan yang dihasilkan oleh Ca-calmodulin bersifat kovalen dan melibatkan fosforilasi miosin. .
Oleh karena itu, setelah aksi Ca ++ berakhir, partisipasi enzim lain diperlukan untuk menghilangkan fosfat yang ditambahkan oleh kinase. Enzim baru ini adalah myosin light chain phosphatase (MLCP) yang aktivitasnya tidak bergantung pada kalmodulin, tetapi diatur oleh jalur lain.
Pada kenyataannya, proses kontraktil otot polos tidak berhenti sepenuhnya, tetapi derajat kontraksi tetap pada tingkat menengah sebagai akibat dari keseimbangan kerja kedua enzim, MLCK yang dikendalikan oleh Ca ++ dan calmodulin, dan ditundukkan. MLCP ke kontrol regulasi lainnya.
Adaptasi pada sensor penciuman
Sensasi bau dipicu ketika reseptor penciuman yang terletak di silia sel yang terletak di permukaan mukosa penciuman diaktifkan.
Reseptor ini digabungkan ke protein G heterotrimerik yang dikenal sebagai “Golf” (protein G penciuman), yang memiliki tiga subunit: “αolf”, “ß” dan “γ”.
Ketika reseptor penciuman diaktifkan sebagai respons terhadap bau, subunit protein ini berdisosiasi dan subunit “αolf” mengaktifkan enzim adenil siklase, menghasilkan siklik adenosin monofosfat (cAMP).
cAMP mengaktifkan saluran seperti CNG (diaktifkan oleh nukleotida siklik) untuk kalsium dan natrium. Ion-ion ini memasuki sel, mendepolarisasinya dan menyebabkan inisiasi potensial aksi yang frekuensinya akan menentukan intensitas bau.
Kalsium yang masuk, yang cenderung mendepolarisasi sel, memiliki efek umpan balik negatif antagonis, agak lambat, dengan mengikat kalmodulin dan di antara keduanya, menutup saluran dan menghilangkan stimulus depolarisasi, meskipun stimulus bau tetap ada. Ini disebut adaptasi sensor.
Calmodulin pada tumbuhan
tanaman juga menanggapi perbedaan konsentrasi intraseluler ion kalsium melalui protein kalmodulin. Dalam organisme ini, calmodulin memiliki banyak karakteristik struktural dan fungsional dengan hewan dan raginya, meskipun mereka berbeda dalam beberapa aspek fungsional.
Misalnya, calmodulin pada tumbuhan mengikat urutan peptida pendek dalam protein targetnya, menginduksi perubahan struktural yang mengubah aktivitasnya sebagai respons terhadap variasi internal kalsium.
Sejauh mana kalmodulin mengontrol proses analog dengan yang terjadi pada hewan pada tumbuhan adalah sesuatu yang tetap menjadi bahan diskusi hari ini.
Referensi
- Brenner B: Musculatur, dalam: Physiologie , edisi ke-6; R Klinke dkk (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
- Ganong WF: Dasar Seluler & Molekuler Fisiologi Medis, dalam: Review of Medical Physiology , 25th ed. New York, Pendidikan McGraw-Hill, 2016.
- Guyton AC, Hall JE: Pengantar endokrinologi, dalam: Textbook of Medical Physiology , 13th ed, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
- Kaup UB, Müller F: Olfactorisches System, Dalam: Physiologie, 4th ed; P Deetjen dkk (eds). München, Elsevier GmbH, Urban & Fischer, 2005.
- Korbmacher C, Greger R, Brenner B, Silbernagl S: Die Zelle als Grundbaustein, dalam: Physiologie , edisi ke-6; R Klinke dkk (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
- Zielinski, RE (1998). Calmodulin dan protein pengikat calmodulin pada tumbuhan. Tinjauan tahunan biologi tanaman, 49 (1), 697-725.
