Suksinat dehidrogenase ( SDH ), juga dikenal sebagai kompleks II dari rantai transpor elektron, adalah kompleks protein mitokondria dengan aktivitas enzimatik yang berfungsi baik dalam siklus Krebs dan dalam rantai transpor elektron ( respirasi seluler ).
Ini adalah enzim yang ada di semua sel aerobik. Pada eukariota itu adalah kompleks yang terkait erat dengan membran mitokondria bagian dalam, sedangkan pada prokariota ditemukan di membran plasma.
Skema umum kompleks suksinat dehidrogenase mitokondria (Sumber: Saya sendiri, berdasarkan vektorisasi Fvasconcellos. / Domain publik, melalui Wikimedia Commons)
Kompleks suksinat dehidrogenase, ditemukan sekitar tahun 1910 dan pertama kali dimurnikan pada tahun 1954 oleh Singer dan Kearney, telah dipelajari secara ekstensif karena beberapa alasan:
– bekerja baik dalam siklus Krebs (siklus asam sitrat atau siklus asam trikarboksilat) dan dalam rantai transpor elektron (mengkatalisis oksidasi suksinat menjadi fumarat)
– aktivitasnya diatur oleh berbagai aktivator dan inhibitor dan
– merupakan kompleks yang berasosiasi dengan: besi tidak terikat pada gugus heme, sulfur labil dan flavin adenine dinucleotides (FAD)
Itu dikodekan oleh genom nuklir dan telah terbukti bahwa mutasi pada empat gen yang mengkodekan masing-masing subunitnya (A, B, C dan D) menghasilkan berbagai gambaran klinis, yaitu, mereka bisa sangat negatif dari titik. dilihat dari integritas fisik manusia.
Indeks artikel
Struktur
Kompleks enzim suksinat dehidrogenase terdiri dari empat subunit (heterotetramer) yang dikodekan oleh genom nuklir, menjadikannya satu-satunya kompleks fosforilasi oksidatif dalam rantai transpor elektron yang tidak memiliki subunit yang dikodekan oleh genom mitokondria.
Lebih jauh, kompleks ini adalah satu-satunya yang tidak memompa proton melalui membran mitokondria bagian dalam selama aksi katalitiknya.
Menurut penelitian yang dilakukan berdasarkan kompleks enzim sel jantung babi, kompleks suksinat dehidrogenase terdiri dari:
– sebuah hidrofilik “ kepala ” yang membentang dari membran mitokondria bagian dalam ke dalam matriks mitokondria dan
– sebuah hidrofobik “ ekor ” yang tertanam dalam membran mitokondria bagian dalam dan yang memiliki segmen kecil bahwa proyek-proyek ke dalam ruang antarmembran larut mitokondria
Struktur kompleks suksinat dehidrogenase (Sumber: Zephyris di Wikipedia bahasa Inggris / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) melalui Wikimedia Commons)
Struktur bagian hidrofilik
Kepala hidrofilik terdiri dari subunit SDhA (70 kDa) dan SDhB (27 kDa) (Sdh1 dan Sdh2 dalam ragi) dan ini terdiri dari pusat katalitik kompleks.
Subunit SDhA dan SDhB mengandung kofaktor redoks yang berpartisipasi dalam transfer elektron ke ubikuinon (koenzim Q10, molekul yang mengangkut elektron antara kompleks pernapasan I, II dan III).
Subunit SDhA memiliki kofaktor FAD (koenzim yang berpartisipasi dalam reaksi reduksi oksida) yang terikat secara kovalen pada strukturnya, tepat di tempat pengikatan suksinat (substrat utama enzim).
Subunit SDhB memiliki 3 pusat besi-sulfur (Fe-S) yang memediasi transfer elektron ke ubiquinone. Salah satu pusat, 2Fe-2S, dekat dengan situs FAD dari subunit SDhA dan yang lainnya (4Fe-4S dan 3Fe-4S) berdekatan dengan yang pertama.
Khususnya, studi struktural menunjukkan bahwa subunit SDhB membentuk antarmuka antara domain katalitik hidrofilik dan domain “jangkar” (hidrofobik) membran kompleks.
Struktur bagian hidrofobik
Domain membran kompleks, sebagaimana dinyatakan, terdiri dari subunit SDhC (15 kDa) dan SDhD (12-13 kDa) (Sdh3 dan SDh4 dalam ragi), yang merupakan protein membran integral yang masing-masing dibentuk oleh 3 heliks transmembran. .
Domain ini berisi bagian heme b yang melekat pada antarmuka antara subunit SDhC dan SDhD, di mana masing-masing menyediakan salah satu dari dua ligan histidin yang menyatukannya.
Dua situs pengikatan untuk ubiquinone telah terdeteksi dalam enzim ini: satu dengan afinitas tinggi dan yang lainnya dengan afinitas rendah.
Situs afinitas tinggi, yang dikenal sebagai Qp (p untuk proksimal ) menghadap ke matriks mitokondria dan terdiri dari residu asam amino spesifik yang terletak di subunit SDhB, SDhC dan SDhD.
Situs afinitas rendah, juga disebut Qd (d untuk distal ), di bagian membran mitokondria bagian dalam tempat kompleks dimasukkan, lebih dekat ke ruang antarmembran, yaitu, lebih jauh dari matriks organel.
Secara keseluruhan, kompleks total memiliki berat molekul mendekati 200 kDa dan telah ditentukan memiliki rasio 4,2-5,0 nanomol flavin untuk setiap miligram protein dan 2-4 g besi untuk setiap mol flavin.
Fungsi
Kompleks enzim suksinat dehidrogenase memainkan peran penting dalam mitokondria, karena tidak hanya berpartisipasi dalam siklus Krebs (di mana ia berpartisipasi dalam degradasi asetil-KoA), tetapi juga merupakan bagian dari rantai pernapasan, penting untuk produksi energi di bentuk ATP.
Dengan kata lain, ini adalah enzim kunci untuk metabolisme antara dan produksi aerobik ATP.
– Ini bertanggung jawab untuk oksidasi suksinat menjadi fumarat dalam siklus asam sitrat
– Memberi makan kompleks III rantai transpor elektron dengan elektron yang berasal dari oksidasi suksinat, yang membantu mereduksi oksigen dan membentuk air
– Transpor elektron menghasilkan gradien elektrokimia melintasi membran mitokondria bagian dalam, yang mendukung sintesis ATP
Atau, elektron dapat digunakan untuk mereduksi molekul dari kumpulan ubiquinone, menghasilkan ekuivalen pereduksi yang diperlukan untuk mereduksi anion superoksida yang berasal dari rantai pernapasan yang sama atau dari sumber eksogen.
Kompleks Dehidrogenase Suksinat (Sumber: Johnhfst / Domain publik, melalui Wikimedia Commons)
Bagaimana cara kerjanya?
Subunit A kompleks (salah satu yang secara kovalen terikat pada koenzim FAD) mengikat substrat, fumarat dan suksinat, serta regulator fisiologis mereka, oksaloasetat (inhibitor kompetitif) dan ATP.
ATP menggantikan ikatan antara oksaloasetat dan kompleks SDH dan, kemudian, elektron yang “dilewati” dari suksinat ke subunit SDhA ditransfer ke gugus atom besi dan belerang yang ada di subunit SDHB melalui koenzim FAD.
Dari subunit B, elektron ini mencapai situs heme b dari subunit SDhC dan SDhD, dari mana mereka “disampaikan” ke koenzim kuinon melalui situs pengikatan kuinonnya.
Aliran elektronik dari suksinat melalui transporter ini dan ke akseptor terakhir, yaitu oksigen, digabungkan ke sintesis 1,5 molekul ATP untuk setiap pasangan elektronik melalui fosforilasi yang terkait dengan rantai pernapasan.
Cacat enzim
Mutasi pada gen yang mengkode subunit A dari kompleks suksinat dehidrogenase telah dilaporkan menyebabkan ensefalopati selama masa kanak-kanak, sementara mutasi pada gen yang mengkode subunit B, C, dan D telah dikaitkan dengan pembentukan tumor.
Peraturan
Aktivitas kompleks suksinat dehidrogenase dapat diatur oleh modifikasi pasca-translasi seperti fosforilasi dan asetilasi , meskipun penghambatan situs aktif juga dapat terjadi.
Asetilasi beberapa residu lisin dapat menurunkan aktivitas enzim ini dan proses ini dilakukan oleh enzim deasetilase yang dikenal sebagai SIRT3; fosforilasi memiliki efek yang sama pada enzim.
Selain modifikasi ini, kompleks SDH juga diatur oleh zat antara siklus Krebs, khususnya oksaloasetat dan suksinat . Oksaloasetat adalah penghambat yang kuat, sedangkan suksinat mendukung disosiasi oksaloasetat, berfungsi sebagai aktivator.
Defisiensi suksinat dehidrogenase
Defisiensi suksinat dehidrogenase merupakan kelainan atau kelainan pada rantai respirasi mitokondria. Kekurangan ini disebabkan oleh mutasi pada gen SDHA (atau SDHAF1), SDHB, SDHC, dan SDHD.
Penyelidikan yang berbeda telah menunjukkan mutasi homozigot dan heterozigot pada gen ini, terutama SDHA. Mutasi pada gen ini menyebabkan substitusi asam amino dalam protein (dalam salah satu SDHA, B, subunit C, atau D), atau sebaliknya encode abnormal protein singkat.
Akibatnya, substitusi asam amino dan pengkodean protein pendek yang tidak normal menyebabkan gangguan atau perubahan enzim SDH, menyebabkan kegagalan kemampuan optimal mitokondria untuk menghasilkan energi. Inilah yang oleh para ilmuwan disebut sebagai gangguan rantai pernapasan mitokondria.
Gangguan ini dapat diekspresikan secara fenotip pada manusia dalam banyak cara. Yang paling terkenal adalah: defisiensi atau kurangnya perkembangan bahasa, spastik quadriplegia, kontraksi otot yang tidak disengaja (dystonia), kelemahan otot, dan kardiomiopati, di antara masalah terkait lainnya.
Beberapa pasien dengan defisiensi suksinat dehidrogenase dapat berkembang menjadi penyakit Leigh atau sindrom Kearns-saire.
Bagaimana defisiensi dehidrogen suksinat terdeteksi?
Studi tertentu menyarankan penggunaan tes dan analisis histokimia kualitatif, serta analisis biokimia enzimatik kuantitatif dari rantai pernapasan. Yang lain untuk bagian mereka menyarankan amplifikasi lengkap melalui reaksi berantai polimerase (PCR) dari ekson subunit yang diteliti dan kemudian, urutan masing-masing.
Siklus asam trikarboksilat (siklus Krebs). Diambil dan diedit dari: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (diterjemahkan ke dalam bahasa Spanyol oleh Alejandro Porto) [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)].
Penyakit terkait
Ada sejumlah besar ekspresi fenotipik yang dihasilkan oleh gangguan rantai pernapasan mitokondria, karena defisiensi suksinat dehidrogenase. Namun, jika berbicara tentang sindrom atau penyakit, berikut ini akan dibahas.
Sindrom Leigh
Ini adalah penyakit neurologis progresif, terkait dengan mutasi pada genom nuklir (dalam hal ini suksinat dehidrogenase), yang mempengaruhi kompleks piruvat-dehidrogenase hingga jalur fosforilasi oksidatif.
Gejala muncul sebelum usia tahun pertama individu, tetapi dalam kasus yang jarang terjadi, gejala pertama telah diamati selama masa remaja.
Di antara gejala yang paling sering diamati adalah: hipotonia dengan kehilangan kontrol kepala, gerakan tak terkendali, muntah berulang, masalah pernapasan, ketidakmampuan untuk menggerakkan bola mata, tanda piramidal dan ekstrapiramidal, antara lain. Kejang tidak terlalu umum.
Ada kemungkinan bahwa penyakit ini dapat dideteksi dalam diagnosis prenatal. Tidak ada obat yang diketahui atau perawatan khusus, tetapi beberapa spesialis menyarankan perawatan dengan vitamin atau kofaktor tertentu.
Tumor stroma gastrointestinal (GIST)
Biasa disebut GIST, ini adalah jenis tumor saluran pencernaan, yang biasanya berkembang di area seperti lambung atau usus kecil. Penyebabnya diyakini karena sekelompok sel tertentu yang sangat terspesialisasi yang disebut sel ICC atau sel interstisial Cajal.
Pertimbangan lain tentang penyebab GIST adalah mutasi pada jenis gen tertentu, yang menurut beberapa penulis menyebabkan 90% tumor. Gen yang terlibat adalah: gen KIT, PDGFRA, suksinat dehidrogenase (SDH) – kekurangan.
Suksinat dehidrogenase (SDH) – kekurangan, terjadi terutama pada wanita muda, menghasilkan tumor di perut, dan relatif sering bermetastasis ke kelenjar getah bening. Sebagian kecil terjadi pada anak-anak dan dalam banyak kasus, hal ini disebabkan oleh kurangnya ekspresi subunit SDHB.
Sindrom Kearns-Sayre
Telah ditentukan bahwa beberapa pasien dengan defisiensi suksinat dehidrogenase dapat bermanifestasi sebagai sindrom Kearns-Sayre. Penyakit ini terkait dengan gangguan mitokondria, dan ditandai dengan tidak adanya pergerakan bola mata.
Ciri-ciri lain dari penyakit ini adalah retinitis pigmentosa, ketulian, kardiomiopati, dan gangguan sistem saraf pusat. Gejala ini biasanya terlihat sebelum pasien berusia 20 tahun. Tidak ada diagnosis prenatal yang diketahui untuk kondisi ini.
Juga tidak ada obat yang diketahui untuk penyakit ini. Pengobatan bersifat paliatif, yaitu hanya bekerja untuk mengurangi efek penyakit, bukan menyembuhkannya. Di sisi lain, meskipun tergantung pada jumlah organ yang terkena dan perhatian medis yang diterima, harapan hidup relatif normal.
Referensi
- Accrell, BA, Kearney, EB, & Penyanyi, TP (1978). [47] suksinat dehidrogenase mamalia. Dalam Metode dalam enzimologi (Vol. 53, hlm. 466-483). Pers Akademik.
- Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Defisiensi suksinat dehidrogenase pada manusia. Ilmu Kehidupan Seluler dan Molekuler CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
- Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, & Maklashina, E. (2002). Suksinat dehidrogenase dan fumarat reduktase dari Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergi, 1553 (1-2), 140-157.
- Hatefi, Y., & Davis, KA (1971). suksinat dehidrogenase. I. Pemurnian, sifat molekuler, dan substruktur. Biokimia, 10 (13), 2509-2516.
- Hederstedt, LARS, & Rutberg, LARS (1981). Suksinat dehidrogenase – tinjauan komparatif. Ulasan Mikrobiologi, 45 (4), 542.
- Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Prinsip biokimia Lehninger. Macmillan.
- Rutter, J., Winge, DR, & Schiffman, JD (2010). Suksinat dehidrogenase – perakitan, regulasi dan peran dalam penyakit manusia. Mitokondria, 10 (4), 393-401.
