caspases yang efektor protein rute kematian sel terprogram atau apoptosis. Mereka termasuk dalam keluarga protease yang sangat bergantung pada sistein dan spesifik aspartat, dari mana nama mereka berasal.
Mereka menggunakan residu sistein di situs aktifnya sebagai nukleofil katalitik untuk membelah substrat protein dengan residu asam aspartat dalam strukturnya, dan fungsi ini sangat penting untuk pelaksanaan program apoptosis.
Struktur Caspase-3 (Sumber: Jawahar Swaminathan dan staf MSD di European Bioinformatics Institute [Domain publik] melalui Wikimedia Commons)
Apoptosis adalah peristiwa yang sangat penting dalam organisme multiseluler, karena memainkan peran penting dalam menjaga homeostasis dan integritas jaringan.
Peran caspases dalam apoptosis berkontribusi pada proses kritis homeostasis dan perbaikan, serta pembelahan komponen struktural yang menghasilkan pembongkaran sel yang sekarat secara teratur dan sistematis.
Enzim ini pertama kali dijelaskan dalam C. elegans dan kemudian gen terkait ditemukan pada mamalia, di mana fungsinya ditetapkan melalui pendekatan genetik dan biokimia yang berbeda.
Indeks artikel
Struktur
Setiap caspase aktif berasal dari pemrosesan dan self-association dari dua pro-caspase zymogenic prekursor. Prekursor ini adalah molekul tripartit dengan aktivitas katalitik “tidak aktif” dan berat molekul berkisar antara 32 hingga 55 kDa.
Ketiga wilayah tersebut dikenal sebagai p20 (domain pusat internal besar 17-21 kDa dan berisi situs aktif subunit katalitik), p10 (domain terminal-C 10-13 kDa juga dikenal sebagai subunit katalitik kecil) dan domain DD. (domain kematian, 3-24 kDa, terletak di N-terminus).
Dalam beberapa pro-caspase, domain p20 dan p10 dipisahkan oleh urutan spasi yang kecil. Pro-domain kematian atau DD di ujung N-terminal memiliki 80-100 residu yang membentuk motif struktural dari superfamili yang terlibat dalam transduksi sinyal apoptosis.
Domain DD, pada gilirannya, dibagi menjadi dua sub-domain: domain kematian efektor (DED) dan domain rekrutmen caspase (CARD), yang terdiri dari 6-7 heliks -amphipati antiparalel yang berinteraksi dengan protein lain melalui interaksi elektrostatik atau hidrofobik.
Caspases memiliki banyak residu yang terkonservasi yang bertanggung jawab untuk pembentukan umum struktur dan interaksinya dengan ligan selama perakitan dan pemrosesan zimogen, serta dengan protein pengatur lainnya.
Pro-caspases 8 dan 10 memiliki dua domain DED yang disusun bersama-sama dalam pro-domain mereka. Pro-caspases 1, 2, 4, 5, 9, 11, dan 12 memiliki domain CARD. Kedua domain bertanggung jawab untuk perekrutan caspases inisiator ke dalam kompleks yang menyebabkan kematian atau peradangan.
Pengaktifan
Setiap pro-caspase diaktifkan dengan menanggapi sinyal tertentu dan dengan pemrosesan proteolitik selektif pada residu asam aspartat tertentu. Pemrosesan berakhir dengan pembentukan protease homodimer yang memulai proses apoptosis.
Kaspase inisiator diaktifkan oleh dimerisasi, sedangkan yang efektor diaktifkan oleh pembelahan antar-domain. Ada dua rute untuk aktivasi caspases; ekstrinsik dan intrinsik.
Jalur ekstrinsik atau jalur yang dimediasi reseptor kematian melibatkan partisipasi kompleks pensinyalan kematian sebagai kompleks aktivator untuk pro-caspases-8 dan 10.
Jalur intrinsik atau jalur yang dimediasi mitokondria menggunakan apoptosom sebagai kompleks aktivator untuk pro-caspase-9.
Jenis
mamalia memiliki sekitar 15 caspases yang berbeda, dari keluarga genetik yang sama. Superfamili ini mencakup subfamili lain yang dikategorikan tergantung pada posisi pro-domain dan fungsinya.
Biasanya 3 subkelas caspase diketahui pada mamalia:
1-caspases inflamasi atau grup I: caspases dengan pro-domain besar (Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 dan caspase-14) yang memiliki peran mendasar dalam pematangan sitokin dan dalam respon inflamasi.
2-Apoptosis inisiasi atau caspase grup II: mereka memiliki domain pro yang panjang (lebih dari 90 asam amino) yang mengandung domain DED (caspase-8 dan caspase-10) atau domain rekrutmen caspase (caspase-2 dan caspase- 9)
3-Effector caspases atau grup III: mereka memiliki prodomain pendek (20-30 asam amino).
Fitur
Sebagian besar fungsi caspases individu telah dijelaskan melalui eksperimen pembungkaman genetik atau memperoleh mutan, menetapkan fungsi tertentu untuk masing-masing.
Fungsi apoptosis
Terlepas dari keberadaan jalur apoptosis independen caspase, enzim-enzim ini sangat penting untuk banyak peristiwa kematian sel terprogram, yang diperlukan untuk pengembangan yang benar dari sebagian besar sistem organisme multiseluler.
Pada proses apoptosis, kaspase inisiasi adalah kaspase -2, -8, -9 dan -10, sedangkan di antara kaspase efektor adalah kaspase -3, -6 dan -7.
Target intraseluler spesifiknya termasuk lamina nuklir dan protein sitoskeletal , yang pembelahannya menyebabkan kematian sel.
Fungsi non-apoptosis
Caspases tidak hanya memenuhi peran apoptosis dalam sel, karena aktivasi beberapa enzim ini telah ditunjukkan tanpa adanya proses kematian sel. Peran non-apoptosisnya melibatkan fungsi proteolitik dan non-proteolitik.
Mereka berpartisipasi dalam pemrosesan enzim proteolitik untuk menghindari pembongkaran sel; targetnya termasuk protein seperti sitokin, kinase, faktor transkripsi, dan polimerase.
Fungsi-fungsi ini dimungkinkan berkat pemrosesan pasca-translasi pro-caspase atau target proteolitiknya, pada pemisahan spasial enzim antara kompartemen sel atau regulasi oleh protein efektor hulu lainnya.
Fungsi kekebalan
Beberapa caspase berpartisipasi dalam pemrosesan faktor-faktor penting dalam sistem kekebalan, seperti caspase-1, yang memproses pro-Interleukin-1β untuk membentuk IL-1β yang matang, yang merupakan mediator kunci untuk respons inflamasi.
Caspase-1 juga bertanggung jawab untuk pemrosesan interleukin lain seperti IL-18 dan IL-33, yang berpartisipasi dalam respon inflamasi dan respon imun bawaan.
Dalam proliferasi sel
Dalam banyak hal, caspase terlibat dalam proliferasi sel, terutama dalam limfosit dan sel-sel lain dari sistem kekebalan, caspase-8 menjadi salah satu enzim yang paling penting yang terlibat.
Caspase-3 juga tampaknya memiliki fungsi dalam regulasi siklus sel, karena mampu memproses inhibitor cyclin-dependent kinase (CDK) p27, yang berkontribusi pada perkembangan induksi siklus sel.
Fungsi lainnya
Beberapa caspases berpartisipasi dalam kemajuan diferensiasi sel , terutama sel yang memasuki keadaan pasca-mitosis, yang kadang-kadang dianggap sebagai proses apoptosis yang tidak lengkap.
Caspase-3 sangat penting untuk diferensiasi sel otot yang tepat, dan caspase lain juga terlibat dalam diferensiasi myeloid, monosit, dan eritrosit .
Referensi
- Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, GK (2008). Caspases – Pembaruan. Biokimia dan Fisiologi Perbandingan, Bagian B , 151 , 10-27.
- Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Satu dekade caspases. Onkogen , 22 , 8543-8567.
- Earnshaw, WC, Martins, LM, & Kaufmann, SH (1999). Caspases Mamalia: Struktur, Aktivasi, Substrat, dan Fungsi selama Apoptosis. Tinjauan Tahunan Biokimia , 68 , 383-424.
- Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., … Martin, K. (2003). Biologi Sel Molekuler (edisi ke-5). Freeman, WH & Perusahaan.
- Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Caspases: protease pembunuh. Ulasan TIBS , 22 , 299-306.
- Stennicke, HR, & Salvesen, GS (1998). Sifat-sifat kaspase. Biochimica et Biophysica Acta , 1387 , 17–31.
