sulfat heparan adalah matriks ekstraselular proteoglikan. Selain itu, ia ada di permukaan sel berbagai sel, termasuk fibroblas kulit dan dinding aorta. Heparan sulfat dapat ditemukan dalam bentuk bebas atau dengan membuat berbagai proteoglikan heparan sulfat (HSPG).
Di antara HSPG yang dikenal adalah yang merupakan bagian dari membran sel (syndecanes), yang melekat pada membran sel (glypicans) dan yang merupakan matriks ekstraseluler (perlecan, agrin dan kolagen XVIII).
Struktur kimia heparan sulfat: Sumber: Roland Matter [Domain publik]
Heparan sulfat, seperti heparin, adalah bagian dari keluarga glikosaminoglikan. Sebenarnya secara struktural mereka sangat mirip, tetapi perbedaan kecil berarti mereka memiliki fungsi yang berbeda.
Ini terdiri dari unit asam D-glukuronat yang melimpah dengan subunit N-asetilglukosamin berulang kali dan bergantian. Ini juga mengandung residu D-glukosamin yang dapat disulfatkan atau diasetilasi.
Heparan sulfat mampu mengikat sangat khusus untuk protein tertentu, ini disebut HSBP untuk akronimnya dalam bahasa Inggris (Heparan Sulfate-Binding Proteins).
HSBP adalah seperangkat protein yang heterogen, masing-masing terkait dengan proses fisiologis yang berbeda seperti: sistem kekebalan tubuh, protein struktural matriks ekstraseluler, kopling sel, morfogenesis, metabolisme lipid atau perbaikan sel, antara lain.
Dalam pengertian ini, beberapa struktur yang mengikat heparan sulfat dapat disebutkan: sitokin, kemokin, faktor koagulasi, faktor pertumbuhan, protein pelengkap, serat kolagen, vitronektin, fibronektin, reseptor transmembran (TLR4) atau protein, adhesi sel, antara lain .
Indeks artikel
Fitur
Heparan sulfat dalam matriks ekstraseluler mampu berinteraksi dengan berbagai molekul, seperti protein dari matriks itu sendiri dan faktor pertumbuhan.
Heparan sulfat dikatakan bertindak sebagai 1) bentuk bebas 2) atau melekat pada HSBPs dalam matriks ekstraseluler atau pada permukaan membran sel, tergantung pada keadaan dan kebutuhan.
Ketika bertindak bebas, fragmen mengadopsi bentuk larut. Heparan sulfat berguna dalam proses peradangan atau kerusakan jaringan, sedemikian rupa sehingga berkontribusi pada perbaikan jaringan dalam kondisi fisiologis.
Pada tingkat sel dendritik, ia mampu mengikat dan mengaktifkan reseptor TLR4. Ini memicu sel dendritik untuk matang dan menjalankan fungsinya sebagai sel penyaji antigen.
Fibroblas jantung juga memiliki reseptor ini dan pada tingkat ini aktivasinya mendorong peningkatan interleukin -1ß (IL1-ß) dan ekspresi reseptor ICAM-1 dan VCAM-1. Ini menunjukkan bahwa ia berpartisipasi aktif dalam perbaikan jaringan jantung.
Di sisi lain, heparan sulfat melindungi integritas endotel vaskular. Di antara tindakan yang paling menonjol pada tingkat ini adalah: mengatur jumlah lipid dalam endotelium, menyimpan faktor pertumbuhan dan berpartisipasi dalam pengikatan enzim superoksida dismutase pada endotelium (aksi antioksidan).
Semua fungsi ini mencegah ekstravasasi protein ke dalam ruang ekstravaskular.
Perpaduan
Heparan sulfat disintesis oleh sebagian besar sel, terutama fibroblas.
Namun, diyakini bahwa sel-sel endotel dinding pembuluh darah memainkan peran mendasar dalam regulasi proses koagulasi dan trombotik.
Telah terlihat bahwa banyak tindakannya berkaitan dengan penghambatan agregasi trombosit dan aktivasi dan pembubaran bekuan oleh aktivasi plasminogen.
Oleh karena itu, diyakini bahwa sel-sel ini mensintesis setidaknya 5 jenis heparan sulfat dan beberapa di antaranya mengikat faktor pembekuan tertentu. Di antara enzim yang terlibat dalam sintesis heparan sulfat adalah glikosiltransferase, sulfotransferase, dan epimerase.
Heparan sulfat dan kanker
Baik heparan sulfat dan heparan sulfate proteoglikan (HSPG) terlibat dalam berbagai mekanisme yang mendukung beberapa patologi onkogenik.
Selain itu, terlihat adanya ekspresi berlebihan HSPG pada sel kanker payudara, pankreas, atau usus besar, antara lain.
Di antara faktor-faktor yang terlibat adalah, gangguan dalam biosintesis heparan sulfat dan HSGP, perubahan struktural kedua molekul, intervensi dalam regulasi apoptosis, stimulasi penghindaran sistem kekebalan, peningkatan sintesis heparanasas.
Gangguan biosintesis dan perubahan struktural
Diyakini bahwa gangguan pada biosintesis heparan sulfat atau perubahan struktural pada HSPG dapat mempengaruhi perkembangan dan perkembangan jenis neoplasma dan tumor padat tertentu.
Salah satu mekanisme induksi onkogenik adalah stimulasi berlebihan reseptor faktor pertumbuhan fibroblas oleh HSPG yang dimodifikasi; sehingga meningkatkan kapasitas mitosis dan sintesis DNA sel kanker (tumor angiogenesis).
Demikian juga, ia bekerja pada stimulasi reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit, dengan konsekuensi yang serupa.
Regulasi apoptosis
Heparan sulfat dan HSPG juga ditemukan memainkan peran penting dalam regulasi apoptosis sel, serta penuaan sel (penuaan).
Penghindaran dari sistem kekebalan tubuh
Mekanisme lain yang terlibat adalah kemampuan untuk menekan respon seluler, mendukung perkembangan tumor karena penghindaran dari sistem kekebalan tubuh.
Selanjutnya, proteoglikan heparan sulfat dapat berfungsi sebagai biomarker untuk keberadaan kanker dan pada gilirannya dapat digunakan sebagai target untuk imunoterapi dengan antibodi spesifik atau obat lain.
Mereka juga mempengaruhi kekebalan bawaan, karena diketahui bahwa sel NK diaktifkan melawan sel kanker ketika mereka mengikat HSGP, melalui pengenalan ligan oleh reseptor sitotoksik alami (NCR).
Namun, sel kanker mendorong peningkatan enzim heparanase, yang mengakibatkan penurunan interaksi reseptor sel pembunuh NK dengan HSGP (NCR-HSPG).
Diferensiasi sel meningkat
Akhirnya, struktur heparan sulfat dan HSPG yang dimodifikasi terkait dengan keadaan diferensiasi seluler. Sel yang mengekspresikan molekul heparan sulfat yang dimodifikasi secara berlebihan diketahui menurunkan kemampuan untuk berdiferensiasi dan meningkatkan kemampuan untuk berproliferasi.
Degradasi heparan sulfat
Peningkatan sintesis enzim tertentu, seperti heparanase, metalloproteinase, serta aksi spesies oksigen reaktif dan leukosit, bertindak dengan mendegradasi heparan sulfat dan HSPG.
Peningkatan heparana merusak integritas endotel dan meningkatkan kemungkinan terjadinya metastasis kanker.
Reseptor virus
Heparan sulfat peptidoglikan diyakini terlibat dalam pengikatan virus HPV ke permukaan sel. Namun, masih banyak kontroversi tentang hal itu.
Dalam kasus virus herpes, gambarannya jauh lebih jelas. Virus herpes memiliki protein permukaan yang disebut VP7 dan VP8 yang mengikat residu heparan sulfat pada permukaan sel. Selanjutnya terjadi fusi.
Di sisi lain, pada infeksi dengue, pengikatan virus ke sel didukung oleh muatan negatif yang dimiliki heparan sulfat, yang menarik virus.
Ini digunakan sebagai koreseptor, memfasilitasi pendekatan virus ke permukaan sel, untuk kemudian mengikat reseptor yang memungkinkan virus masuk ke dalam sel (endositosis).
Mekanisme serupa terjadi dalam kasus virus pernapasan syncytial, karena protein G permukaan virus mengikat heparan sulfat, dan kemudian mengikat reseptor kemokin (CX3CR1). Beginilah cara virus berhasil masuk ke sel inang.
Heparan sulfate dan hubungannya dengan penyakit Alzheimer dan Parkinson
Dalam studi penyakit ini, para peneliti telah menemukan bahwa ada degradasi intraseluler atau perubahan fibril protein Tau, ketika mereka mengikat peptidoglikan heparan sulfat.
Mekanismenya tampaknya mirip dengan degradasi yang dihasilkan oleh prion. Hal ini menyebabkan gangguan neurodegeneratif yang disebut tauopathies dan synucleopathies, seperti Alzheimer, penyakit Pick, Parkinson atau penyakit Huntington, antara lain.
Referensi
- “Heparan sulfat.” Wikipedia, Ensiklopedia Bebas . 8 Apr 2019, 14:35 UTC. 5 Agustus 2019, 03:27 wikipedia.org.
- Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparan Sulfate dan Heparan Sulfate Proteoglikan dalam Inisiasi dan Perkembangan Kanker. Endokrinol Depan (Lausanne) . 2018; 9: 483. Tersedia dari: ncbi.nlm
- Kovensky, J. Heparan sulfat: studi struktural dan modifikasi kimia. 1992. Skripsi dipresentasikan untuk memperoleh gelar Doctor of Chemical Sciences dari University of Buenos Aires. Tersedia di: perpustakaan digital.
- García F. Dasar-dasar imunobiologi. 1997. Edisi pertama. Universitas Otonomi Nasional Meksiko. Tersedia di: books.google.co.ve
- “Tauopati.” Wikipedia, Ensiklopedia Bebas . 7 Nov 2018, 09:37 UTC. 9 Agustus 2019, 14:45 en.wikipedia.org.
- Velandia M, Castellanos J. Virus dengue: struktur dan siklus virus. Menulari. 2011; 15 (1): 33-43. Tersedia di: scielo.org
- García A, Tirado R, Ambrosio J. Apakah patogenesis virus syncytial pernapasan manusia merupakan faktor risiko untuk perkembangan asma anak? Majalah Fakultas Kedokteran UNAM. 2018; 61 (3): 17-30. Tersedia di: medigraphic.com
