glucuronidation merupakan mekanisme penting dari detoksifikasi seluler. Ini terdiri dari transfer molekul asam glukuronat ke berbagai macam senyawa beracun untuk sel, untuk memfasilitasi eliminasi yang cepat.
Ini dianggap sebagai jalur metabolisme untuk biotransformasi, karena melibatkan konversi substrat menjadi bahan kimia yang dimodifikasi secara struktural yang memiliki sifat biokimia yang berbeda. Transformasi ini terjadi melalui satu atau lebih reaksi kimia yang dikatalisis oleh enzim yang disebut transferase.
Jalur detoksifikasi ini dilakukan oleh sekelompok besar organisme yang mencakup hewan, tumbuhan , dan bakteri. Di masing-masing dari mereka, eliminasi akhir dari senyawa terglikonilasi terjadi melalui proses ekskresi akhir yang berbeda.
Karena glukuronidasi meningkatkan kelarutan senyawa dalam media berair, glukuronidasi juga merupakan kekuatan pendorong dan penambah distribusi cepat metabolit pensinyalan seperti hormon.
Indeks artikel
Reaksi detoksifikasi seluler
Semua sel telah mengembangkan berbagai mekanisme detoksifikasi. Ini merupakan rute metabolisme yang sama pentingnya dengan yang melaluinya mereka memperoleh energi yang diperlukan untuk melakukan semua proses vital mereka.
Rute-rute ini biasanya sangat beragam dalam hal sifat reaksi enzimatik yang menyusunnya. Namun, semua menyatu dalam transformasi atau modifikasi kimia metabolit endogen (diproduksi di dalam sel), serta xenobiotik (senyawa yang diperoleh dari luar sel) menjadi senyawa yang dapat dengan mudah diekskresikan.
Transformasi tersebut terdiri dari penggabungan gugus kimia fungsional yang meningkatkan kelarutan senyawa yang akan dikeluarkan. Reaksi yang bertanggung jawab untuk melakukan proses ini secara tradisional telah diklasifikasikan ke dalam reaksi fase I dan fase II.
Reaksi fase I melibatkan transfer gugus polar seperti gugus hidroksil atau karboksil melalui reaksi hidrolitik atau reduksi oksida. Gugus-gugus ini dapat menghasilkan situs pengikatan untuk senyawa lain yang tergabung selama konjugasi atau reaksi fase II.
Di antara banyak senyawa yang dapat terkonjugasi melalui jenis reaksi ini, asam glukuronat adalah salah satu yang paling sering digunakan, justru karena memiliki kelarutan yang tinggi dalam air. Reaksi spesifik ini disebut glukuronidasi.
Asam glukuronat
Struktur kimia asam glukuronat
Asam glukuronat adalah karbohidrat yang diproduksi dalam sel melalui oksidasi nukleotida gula uridin disfosfat glukosa (UDP-Glukosa), suatu reaksi yang dikatalisis oleh enzim UDP-Glukosa dehidrogenase.
Struktur kimianya mirip dengan glukosa, dengan perbedaan unik bahwa gugus karboksil telah ditambahkan pada karbon enam. Seperti glukosa, ini adalah senyawa yang sangat larut dalam air karena adanya banyak gugus fungsi hidroksil dan karboksil polar dalam strukturnya.
Kapasitas larut yang tinggi dalam air ini menjadikannya substrat yang ideal untuk banyak reaksi metabolisme yang memerlukan bantuan senyawa dengan karakteristik ini untuk meningkatkan kelarutan senyawa lain. Contoh dari reaksi ini adalah yang terlibat dalam rute distribusi dan ekskresi senyawa.
Faktanya, di antara fungsi biologis utama yang dikaitkan dengan asam karboksilat ini selain partisipasinya dalam sintesis vitamin C, hal-hal berikut ini menonjol: kerjasamanya dalam meningkatkan biodistribusi hormon ke seluruh organisme dan dalam proses eliminasi toksin endogen dan eksogen melalui urin.
Proses glukuronidasi
Ed (Edgar181) [Domain publik]
Glukuronidasi adalah salah satu reaksi fase II yang paling penting. Ini berpartisipasi dalam penghapusan sejumlah besar metabolit endogen seperti bilirubin dan berbagai xenobiotik, dengan mengubah yang terakhir menjadi senyawa yang larut dalam air.
Reaksi kimia glukuronidasi terdiri dari transfer atau pengikatan molekul asam glukuronat ke senyawa dengan kelarutan air rendah yang memiliki titik ikatan kimia dalam strukturnya. Produk yang dihasilkan dari reaksi ini disebut konjugat glukuronida.
Ada berbagai macam gugus kimia fungsional yang dapat dikonjugasikan dengan asam glukuronat untuk menghasilkan glukuronida. Beberapa di antaranya adalah yang kaya akan atom oksigen, belerang, karbon, dan nitrogen.
Glukuronida yang diproduksi pada mamalia dieliminasi dalam urin atau empedu, sedangkan pada organisme uniseluler seperti bakteri, eliminasi ini terjadi hanya dengan difusi terfasilitasi melalui membran. Untuk alasan ini, mekanisme ini dianggap sebagai proses detoksifikasi.
Karena proses ini penting untuk pemeliharaan homeostasis seluler, selain memastikan distribusi senyawa yang cepat ke seluruh tubuh (sehingga meningkatkan ketersediaannya), proses ini telah menjadi fokus dari banyak penelitian farmakologis.
transferase
Semua enzim yang melakukan reaksi yang melibatkan transfer gugus fungsi dikenal sebagai transferase. Reaksi glukuronidasi enzimatik dikatalisis oleh keluarga transferase tertentu yang disebut sebagai UDP-glucuronosyltrasferases (UGT).
Gen yang mengkode UGT telah ditemukan pada organisme kompleks seperti hewan dan tumbuhan serta pada bakteri. Jadi, proses metabolisme yang tersebar luas ini mungkin berasal dari bakteri sebagai mekanisme primitif untuk eliminasi dan/atau ekskresi seluler.
Penelitian genetik telah menunjukkan bahwa di banyak organisme, bank dari isoform UGT yang berbeda dikodekan oleh gen yang urutannya sangat dilestarikan pada bakteri, tumbuhan, dan hewan.
Faktanya, seluruh keluarga UGT yang berbeda dapat dikodekan oleh satu gen yang dibaca dalam beberapa kombinasi untuk menghasilkan produk protein yang berbeda.
Rute Eliminasi Senyawa Glucuronylated
Mengingat sifat produk glukuronidasi yang sangat hidrofilik, penghilangannya melalui difusi bebas melalui membran tidak mungkin dilakukan. Karena itu, pengeluarannya di luar sel diukur dengan mekanisme difusi terfasilitasi, yaitu, memerlukan bantuan pengangkut penghabisan khusus.
Kecepatan transportasi senyawa ini keluar dari sel menentukan kecepatan proses glukuronidasi dilakukan. Kecepatan keluar yang tinggi berhubungan positif dengan peningkatan glukuronidasi.
Referensi
- DevlinTM. (2004). Biokimia. Buku teks dengan aplikasi klinis. Edisi ketiga, editorial reverté SA
- Hodgon E. Pengantar Biotransformasi (Metabolisme). 2012; 53-72.
- King CD, Green MD, Rios GR. Glukuronidasi senyawa eksogen dan endogen oleh tikus yang diekspresikan secara stabil dan UDP-glucuronosyltransferase manusia 1.1. Arch Biochem Biophys 1996; 332: 92-100.
- Liston H Pharm D Markowitz J. Pharm D; DeVane C Lindsay Pharm D. Glukuronidasi Obat dalam Psikofarmakologi Klinis. Jurnal Psikofarmakologi Klinis. 2001; 21 (5): 500-515.
- Sanchez RI, Kauffman FC. Regulasi Metabolisme Xenobiotik di Hati. Toksikologi Komprehensif. 2010; 9: 109-128.
