Sphingosine: sintesis, struktur, fungsi dan penyakit

sphingosine adalah aminoalcohol kompleks penting, karena merupakan komponen prekursor sphingolipids pada umumnya. Fosfolipid kompleks atau sphingolipid yang paling relevan adalah sphingomyelin dan glycosphingolipids. Ini memenuhi fungsi spesifik dalam pelestarian struktur membran sel saraf, memungkinkan mereka untuk memenuhi fungsinya.

Semua sphingolipid memiliki kesamaan bahwa mereka dibentuk dengan zat dasar yang sama, ceramide, yang terdiri dari sphingosine ditambah Asetil KoA, oleh karena itu disebut juga N-acylphingosine.

Sfingosin

Struktur kimia sphingosine

Di antara fosfolipid kompleks, sphingomyelin adalah salah satu yang paling penting dan berlimpah di otak dan jaringan saraf. Hal ini terutama ditemukan sebagai konstituen dari selubung mielin yang menutupi saraf.

Sedangkan glikosfingolipid adalah sfingolipid yang mengandung glukosa. Di antara yang paling menonjol adalah serebrosida (galaktoserebrosida dan glukoserebrosida) dan gangliosida. Yang terakhir terlibat dalam transmisi impuls saraf, karena mereka membentuk ujung saraf.

Ada juga yang lain, seperti globosida dan sulfat, yang merupakan bagian dari membran plasma seluruh organisme, yang penting sebagai reseptor membran.

Indeks artikel

Perpaduan

Amino alkohol sphingosine disintesis di retikulum endoplasma. Proses sintesis terjadi sebagai berikut:

Asam amino serin, sekali diaktifkan dengan mengikat piridoksal fosfat dengan adanya ion mangan, mengikat palmitoil-KoA untuk membentuk 3-ketosphinganine. Reaksi ini melepaskan CO 2 .

Sphingosine terbentuk setelah dua tahap reduksi. Yang pertama melibatkan enzim 3-ketosphinganine reduktase. Reaksi ini menggunakan NADPH sebagai donor H + , membentuk dihydrosphingosine.

Pada tahap kedua, enzim sphinganine reduktase bekerja, dengan partisipasi flavoprotein, di mana sphingosine diperoleh.

Di sisi lain, sphingosine dapat disintesis oleh katabolisme sphingolipid. Misalnya, ketika sphingomyelin dihidrolisis, asam lemak, asam fosfat, kolin, dan sphingosine dihasilkan.

Struktur

Nama kimia untuk amino alkohol sphingosine adalah 2-amino-4-octadecene-1,3-diol. Struktur kimia dapat digambarkan sebagai rantai hidrokarbon yang terdiri dari total 18 karbon, dengan gugus amino dan alkohol.

Fitur

Sfingosin

Dalam kondisi normal, sphingosine yang dihasilkan oleh katabolisme sphingolipid digunakan kembali untuk pembaruan dan pembentukan sphingolipids baru.

Sphingosine mengintervensi proses regulasi metabolisme seluler yang terkait dengan jalur pensinyalan lipid, sebagai mediator ekstraseluler, yang bekerja pada protein kinase C, yang mengontrol enzim yang terlibat selama proses pertumbuhan dan kematian sel.

Ia juga bertindak sebagai utusan kedua intraseluler. Zat ini mampu menghentikan siklus sel, menginduksi sel ke kematian sel terprogram atau apoptosis.

Karena fungsi ini, telah menarik minat para peneliti sebagai terapi melawan kanker, bersama dengan faktor nekrosis tumor .

Peningkatan pemecahan sphingomyelins menyebabkan akumulasi sphinganine dan sphingosine (basis sphingoid). Zat-zat ini dalam konsentrasi tinggi menghambat berfungsinya membran sel.

Akumulasi sphingosine ini dapat terjadi pada kasus keracunan akibat konsumsi biji-bijian yang terkontaminasi fumonisin, sejenis mikotoksin yang dihasilkan oleh jamur genus Fusarium selama penyimpanan.

Fumonisin menghambat enzim ceramide synthetase, yang berarti ceramide (N-acyl sphingosine) tidak dapat terbentuk.

Pada saat yang sama, itu tidak memungkinkan sintesis sphingomyelin, oleh karena itu sphingosine bersama dengan sphinganine terlalu terkonsentrasi, menghasilkan efek samping.

Turunan sphingosine (sphingosine 1-fosfat)

Dari fosforilasi sphingosine oleh dua enzim (sphingosine kinase 1 dan sphingosine kinase 2), turunannya yang disebut sphingosine 1-phosphate terbentuk.

Sphingosine 1-phosphate memiliki efek yang berlawanan dengan prekursornya. Ini merangsang pertumbuhan sel (mitogenik), bahkan mencegah aksi apoptosis beberapa obat yang digunakan dalam terapi kanker, yaitu aksinya antiapoptosis.

Zat ini telah ditemukan dalam konsentrasi tinggi di berbagai proses ganas dan jaringan tumor. Selain itu, ada ekspresi berlebihan dari reseptor zat lipid ini.

Di sisi lain, sphingosine 1-phosphate bersama dengan ceramide 1-phosphate bertindak dalam regulasi sel imun, mengikat reseptor spesifik yang ada dalam sel tersebut.

Limfosit secara khusus menyajikan jenis reseptor ini, tertarik dengan adanya sphingosine 1-phosphate. Sedemikian rupa sehingga limfosit meninggalkan kelenjar getah bening, mereka lolos ke getah bening dan kemudian ke peredaran.

Kemudian mereka terkonsentrasi di tempat sphingolipid disintesis dan ini adalah bagaimana mereka berpartisipasi dalam proses inflamasi.

Setelah limfosit mengikat zat melalui reseptornya dan menginduksi respons seluler, mereka menginternalisasi reseptor, baik untuk mendaur ulang atau menghancurkannya.

Tindakan ini diamati oleh para peneliti, yang telah mengembangkan zat yang mirip dengan sphingosine 1-fosfat untuk menempati reseptor spesifik, untuk merangsang internalisasi dan penghancuran reseptor, tanpa menyebabkan aktivasi seluler dan dengan demikian mengurangi respon imun.

Jenis zat ini sangat berguna sebagai terapi imunosupresif pada penyakit autoimun seperti multiple sclerosis.

Penyakit yang disebabkan oleh defisiensi sphingosine

Lipogranulomatosis Farber atau penyakit Farber

Ini adalah penyakit langka dengan sifat turun temurun autosomal resesif, sangat jarang, dengan hanya 80 kasus yang dilaporkan di seluruh dunia.

Penyebab penyakit ini adalah mutasi pada gen ASAH1 yang mengkode enzim lisosom asam ceramidase. Enzim ini memiliki fungsi menghidrolisis ceramide dan mengubahnya menjadi sphingosine dan asam lemak.

Kurangnya enzim menyebabkan akumulasi ceramide, kekurangan yang memanifestasikan dirinya pada bulan-bulan pertama kehidupan (3 – 6 bulan). Penyakit ini tidak memanifestasikan dirinya dengan cara yang sama pada semua individu yang terkena, dengan kasus ringan, sedang dan berat yang diamati.

Kasus ringan memiliki harapan hidup lebih lama, dan dapat mencapai masa remaja bahkan dewasa, tetapi bentuk parah selalu berakibat fatal pada awal kehidupan.

Di antara manifestasi klinis yang paling sering dari penyakit ini adalah: suara serak yang parah karena keterlibatan dalam laring yang dapat menyebabkan aphonia karena radang pita suara, dermatitis, deformasi tulang, nyeri, peradangan, kelumpuhan, kerusakan neurologis atau keterbelakangan mental.

Dalam kasus yang parah, dapat hadir dengan hidrops fetalis, hepatosplenomegali, lesu dan infiltrasi granulomatosa di paru-paru dan organ sistem retikuloendotelial seperti limpa dan hati, dengan harapan hidup yang sangat singkat.

Untuk kasus dengan harapan hidup yang lebih lama tidak ada pengobatan khusus, hanya gejala yang diobati.

Referensi

  1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Konsumsi fumonisin dan kerusakan kesehatan manusia. Kesehatan masyarakat Mex. 2010; 52 (5): 461-467. Tersedia di: scielo.org.
  2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. Peran sphingosine dan ceramide kinase dalam respon inflamasi. Imunol Let. 2005; 96 (2): 175-85.
  3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE, dkk. Sphingolipids dan kanker: ceramide dan sphingosine-1-phosphate dalam regulasi kematian sel dan resistensi obat. Onkol masa depan . 2010; 6 (10): 1603-24.
  4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. Sphingosine 1-phosphate dan reseptor S1P1-nya: pengatur respon imun. Med.Fak.(Meksiko), 2012; 55 (6): 53-57. Tersedia di Scielo. organisasi
  5. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). Biokimia Harper. Edisi ke- 12 , Pedoman Editorial Modern. DF Meksiko.