sel NK (dari bahasa Inggris sel Natural Killer ), sel-sel pembunuh alami atau sel cytocidal alami, adalah jenis limfosit efektor yang terlibat dalam respon sistem kekebalan tubuh bawaan atau tidak spesifik.
Sel-sel ini ditemukan lebih dari 40 tahun yang lalu dan beberapa penulis menggambarkan mereka sebagai “limfosit granular” yang, tidak seperti limfosit T dan B, berpartisipasi dalam respon imun bawaan dan tidak menjalani proses penataan ulang genetik dalam garis germinal mereka.
Foto sel pembunuh alami manusia (Sumber: NIAID [CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0)] melalui Wikimedia Commons)
Karena mereka tidak mengekspresikan penanda umum untuk dua kelas limfosit lainnya, sel NK awalnya disebut “sel nol.” Namun, penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa ini adalah limfosit dengan granulosit besar.
Sel-sel ini mampu mengendalikan berbagai jenis tumor dan infeksi mikroba dengan membatasi penyebaran dan kerusakan jaringan. Selanjutnya, mereka dapat melisiskan berbagai jenis sel tanpa stimulasi antigenik yang ditentukan.
Sel NK adalah sel yang sangat penting dalam garis pertahanan pertama melawan patogen, sebuah fakta yang telah ditunjukkan melalui penelitian di mana manusia yang kekurangan sel NK dapat menderita infeksi mematikan selama masa kanak-kanak.
Indeks artikel
Karakteristik sel NK
Fungsi sel pembunuh alami atau natural killer, kaitannya dengan penyakit dan lokasinya di dalam tubuh manusia. Sumber: Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)
Sel NK ditemukan dalam proporsi yang lebih rendah daripada salah satu dari dua kelas limfosit lainnya (mereka merupakan 2 hingga 10% dari limfosit yang berperedaran) dan, karena mereka termasuk dalam sistem pertahanan bawaan, diperkirakan bahwa mereka termasuk di antara unsur seluler pertama. terlibat dalam perlindungan organisme multiseluler.
Seperti limfosit T dan limfosit B, sel NK adalah bagian dari sistem hematopoietik mamalia dan berasal dari sel hematopoietik progenitor yang mengekspresikan penanda membran CD34 +, yang juga dikenal sebagai sel HPC.
Sementara sel T diketahui matang di timus dan sel B matang di sumsum tulang, upaya untuk menentukan jalur perkembangan lengkap untuk NK dari prekursor HPC belum sepenuhnya berhasil; mereka hanya diketahui tidak bergantung pada timus.
Sel NK mengekspresikan molekul adhesi pada permukaan membrannya yang dikenal sebagai CD2, LFA-1, NCAM, atau CD56. Mereka juga mengekspresikan reseptor afinitas rendah untuk bagian konstan (Fc) imunoglobulin IgG yang secara kolektif disebut FcγRIIIA atau CD16.
Komponen sitosol
Bagian dalam sel sitosida alami dikemas dengan butiran sitosol besar yang sarat dengan perforin, granzim, dan proteoglikan.
Perforin adalah protein pembentuk pori yang “menembus” membran plasma sel yang diserang oleh NK. Granzim, di sisi lain, adalah protease serin yang masuk ke dalam sel melalui pori-pori yang dibentuk oleh perforin dan mendegradasi protein intraseluler.
Aksi gabungan perforin dan granzim menghasilkan penghentian produksi protein virus atau bakteri dan apoptosis atau kematian sel terprogram dari sel yang terinfeksi.
Fitur
Mikrograf elektron pemindaian berwarna dari sel pembunuh alami dari donor manusia. Sumber: Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)
Sel pembunuh alami berfungsi dalam menghilangkan sel “target” atau “target” dengan cara alami, yaitu secara spontan dan tanpa banyak spesifisitas, karena mereka tidak memerlukan jenis antigenic priming.
Salah satu fungsi terpenting dari kelompok sel ini adalah kemampuannya untuk membunuh sel tumor, terutama yang termasuk dalam garis keturunan hematopoietik, serta sel yang diserang oleh berbagai jenis virus dan/atau bakteri.
Aktivitasnya sangat dirangsang oleh faktor-faktor seperti interferon IFN-α dan , serta oleh interleukin IL-12.
Berkat fakta bahwa sel-sel ini menghasilkan beberapa sitokin penting untuk sistem kekebalan, NK berpartisipasi dalam regulasi kekebalan, baik dalam sistem bawaan dan adaptif atau spesifik.
Misalnya, produksi interferon gamma (IFN-γ) dalam sel NK dapat mengganggu partisipasi makrofag dalam imunitas bawaan, karena molekul ini mengganggu aktivitas fagositosis dan mikrobisida.
Pada saat yang sama, IFN-γ yang dihasilkan oleh sitosida alami dapat mengubah komitmen seluruh populasi sel T penolong, karena IFN- juga menghambat ekspansi dan perkembangan satu populasi relatif terhadap populasi lainnya.
Sel NK mewakili garis pertahanan pertama selama infeksi virus, karena mereka mengontrol replikasi virus sementara sel T sitotoksik diaktifkan, berproliferasi, dan berdiferensiasi, yang dapat memakan waktu lebih dari 6 hari.
Jenis
Populasi sel NK cukup heterogen, baik secara fenotip, fungsional maupun anatomis. Selain itu, karakteristiknya tergantung pada jenis organisme yang dipelajari.
Pada hewan pengerat
Dalam caral murine (tikus), tiga set berbeda dari sel sitosidal alami telah dijelaskan yang berbeda satu sama lain dengan ekspresi penanda CD11b dan CD27. Dalam pengertian ini, ada sel CD11bdullCD27 +, sel CD11b + CD27 + dan sel CD11b + CD27dull.
Superscript “kusam” mengacu pada “mati” atau “tidak aktif” dan digunakan, dalam hal ini, untuk menggambarkan keadaan kusam pada permukaan sel murine.
CD11bdull Sel CD27 + berdiferensiasi dari prekursor tipe positif ganda (CD11b + CD27 +) yang, pada gilirannya, memunculkan tipe sel NK yang lebih matang pada hewan pengerat: CD11b + CD27dull.
Baik garis positif ganda dan garis CD11b + CD27dull dicirikan dengan menghilangkan sel target mereka dan dengan mensekresi sitokin yang dikenal sebagai interferon (INF-γ). Namun, yang terakhir berada dalam sesuatu yang disebut “penuaan replikatif.”
Ketiga jenis sel NK didistribusikan di jaringan yang berbeda. CD11bdull Sel CD27+ terutama terdapat di kelenjar getah bening dan sumsum tulang. CD11b + CD27 Sel-sel kusam berlimpah dalam darah, limpa, paru-paru, dan hati; sedangkan sel positif ganda memiliki distribusi yang lebih homogen atau sistemik.
Pada manusia
Sel NK pada manusia juga diklasifikasikan menurut penanda permukaan yang diekspresikannya, tetapi dalam hal ini mereka dibedakan dengan adanya penanda CD56dim dan CD56bright. Superskrip “redup” dan “terang” masing-masing mengacu pada “gelap” dan “terang”.
Perbedaan antara sel-sel ini terletak pada properti “pencarian target” masing-masing, yang diberikan oleh kehadiran satu atau penanda lainnya.
Dalam darah tepi dan limpa manusia jenis utama sel NK dikenal sebagai CD56dimCD16+, yang biasanya mengekspresikan protein porfirin dan bersifat sitotoksik. Mereka juga memproduksi IFN-γ sebagai hasil interaksi dengan sel tumor dalam kondisi in vitro .
CD56brightSel CD16- ditemukan di kelenjar getah bening dan amandel, yang, alih-alih memproduksi porfirin, mensekresi sitokin IFN-γ sebagai respons terhadap stimulasi oleh interleukin IL-12, IL-15, dan IL-18.
Pada manusia dan hewan pengerat, amandel dan organ limfoid sekunder lainnya dianggap sebagai tempat produksi dan pematangan sebagian besar sel NK.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa ada beberapa kesamaan antara sel CD56bright manusia dan sel CD11dull hewan pengerat dalam hal lokasi anatomis, karakteristik fenotipik, kandungan perforin sitosol, potensi proliferasi, dan ekspresi permukaan interleukin IL-7R.
Nilai normal
Ini memiliki waktu paruh yang cukup pendek (sekitar 2 minggu) dan diyakini bahwa pada manusia dewasa ada sekitar 2 triliun sel yang beredar. Mereka berlimpah dalam darah, limpa, dan jaringan limfoid dan non-limfoid lainnya.
Studi menunjukkan bahwa konsentrasi normal pada pria dan wanita dewasa adalah sekitar 200 hingga 600 sel per mikroliter darah yang diuji.
Aktivasi dan pematangan
Pembunuhan sel kanker yang dimediasi sel NK (Sumber: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)] melalui Wikimedia Commons)
Intensitas dan kualitas respon sitotoksik sel NK tergantung pada lingkungan mikro yang dihasilkan oleh sitokin dan interaksi dengan sel lain dari sistem kekebalan, terutama dengan sel T, sel dendritik dan makrofag.
Di antara sitokin pengaktif sel NK adalah interleukin, khususnya IL-12, IL-18 dan IL-15; serta interferon tipe I (IFN-I). Interferon dan interleukin adalah aktivator kuat dari fungsi efektor NK.
Interleukin IL-2 juga terlibat dalam mempromosikan proliferasi, sitotoksisitas, dan sekresi sitokin oleh sel NK.
IL-15 sangat penting untuk diferensiasi NK, sementara IL-2 dan IL-18 sangat penting untuk pematangan sel-sel tersebut selanjutnya.
Proses aktivasi
Sel sitosidal alami diaktifkan berkat pengenalan molekul sendiri (proses yang dikenal dalam bahasa Inggris sebagai ” pengenalan molekul diri “) yang secara konstitutif diekspresikan dalam kondisi tunak.
Dalam membrannya, sel-sel ini mengekspresikan anggota yang berbeda dari keluarga protein permukaan yang mengandung dua atau tiga domain mirip imunoglobulin di bagian ekstraselulernya dan motif yang mirip dengan domain aktivasi imunoreseptor melalui tirosin di wilayah intraselulernya.
Setiap sel NK dapat mengekspresikan satu atau lebih protein reseptor ini, dan setiap reseptor mampu mengenali bentuk spesifik dari molekul kelas I kompleks histokompatibilitas utama (MHC-I).
Pengenalan antara molekul ini dan reseptor pada permukaan sel sitosidal alami mengarah pada pembentukan kompleks dengan peptida berlimpah yang berasal dari protein “diri”.
Reseptor sebagian besar adalah protein penghambat yang mengaktifkan tirosin fosfatase yang mencegah sel memancarkan respons normal.
Mekanisme aksi
Eliminasi atau kematian yang dimediasi oleh sel pembunuh alami mirip dengan yang terjadi selama aksi sitolitik limfosit T CD8 (sitotoksik), meskipun perbedaannya adalah bahwa NK bersifat sitotoksik konstitutif, yaitu tidak perlu diaktifkan sebelumnya.
NK aktif mengekspresikan ligan FasL, sehingga menginduksi kematian sel target yang mengekspresikan protein Fas pada permukaannya dengan relatif mudah.
Setelah pembentukan FasL/Fas yang lengkap, terjadi proses yang dikenal sebagai “degranulasi”, yang berakhir dengan pelepasan porfirin dan granzim pada tempat kontak antar sel.
Pembunuhan sel kanker yang dimediasi sel NK (Sumber: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)] melalui Wikimedia Commons)
Terlepas dari kesamaan yang disebutkan di atas, NK berbeda dari mekanisme yang dimediasi sel T sitotoksik karena pengenalan sel targetnya tidak bergantung pada protein kompleks histokompatibilitas utama.
Perbedaan lain adalah bahwa sel NK tidak memiliki sistem ” memori kekebalan”, yang ditunjukkan oleh fakta bahwa aktivitas mereka tidak meningkat setelah paparan kedua ke sel target mereka.
Perbedaan antara sel yang sehat dan yang terinfeksi
Sitosida alami membedakan antara sel sehat dan sel yang terinfeksi atau tumor (kanker) berkat keseimbangan sinyal pengaktifan dan penghambat, yang dikenali oleh reseptor permukaan spesifik.
Reseptor ini terdiri dari dua jenis: tipe lektin (protein yang mengikat karbohidrat dan protein lain) dan tipe imunoglobulin (mirip dengan wilayah konstan imunoglobulin).
Dalam kelompok terakhir ini, KIR ( reseptor mirip imunoglobulin sel pembunuh ) dikenali, mampu mengenali dan mengikat bentuk spesifik protein dari kompleks histokompatibilitas utama kelas I (HLA-B atau HLA-C).
Penting untuk dicatat bahwa NK tidak “menyerang” sel yang mengekspresikan tingkat normal molekul MHC kelas I, tetapi mereka membunuh sel yang mengekspresikan molekul asing jenis ini atau yang tidak memiliki penanda tersebut (yang khas pada sel tumor dan sel terinfeksi). oleh virus).
spidol
NK mengekspresikan beberapa penanda membran umum untuk monosit dan granulosit, dan penanda lain yang khas untuk limfosit T.
Di sisi lain, sitosida alami mengekspresikan kelompok penanda permukaan yang berbeda, tetapi belum jelas apakah heterogenitas menunjukkan subpopulasi atau tahapan sel selama aktivasi atau pematangannya.
Beberapa contoh penanda sel NK adalah:
CD7, CD2 dan CD5
Sel NK berasal dari induk yang sama yang menghasilkan sel T. Sel induk ini biasanya mengekspresikan penanda CD7, CD2, dan kadang-kadang CD5.
CD2 adalah protein dengan berat molekul 50 kDa yang juga ada dalam sel T. Ini dikenal sebagai molekul adhesi permukaan dan terlibat dalam aktivasi sel T.
CD5 biasanya terdapat pada sel T dan beberapa subpopulasi sel B. Ini adalah penanda 67 kDa dan juga memiliki fungsi perekat.
Penanda CD7 adalah tipikal dari sel punca hematopoietik dan juga telah ditemukan pada subpopulasi sel T tertentu. Ini memiliki berat molekul 40 kDa dan berfungsi dalam transduksi sinyal.
CD11b
Reseptor ini dibagi antara NK, monosit, dan granulosit. Ini memiliki berat molekul 165 kDa dan mampu berasosiasi dengan penanda permukaan lainnya. Fungsi utamanya adalah perekat, terutama selama proses fagositosis atau “opsonisasi”.
CD16
Ini adalah reseptor 50-70 kDa yang terikat pada molekul transmembran fosfatidil inositol. Ini berpartisipasi dalam aktivasi sel pembunuh alami dan juga ditemukan di granulosit dan makrofag.
Ini juga berfungsi sebagai reseptor untuk wilayah konstan rantai gamma dari beberapa antibodi.
CD27
Ini ditemukan pada sebagian besar limfosit T dan merupakan homodimer rantai peptida 55 kDa. Tampaknya menjadi anggota keluarga reseptor faktor nekrosis tumor (TNF-R) dan juga terlibat dalam co-stimulasi sel T.
CD56
Reseptor ini unik untuk sel NK dan terdiri dari rantai 135 dan 220 kDa. Berpartisipasi dalam adhesi “homotipik” sel-sel ini.
Referensi
- Abbas, A., Lichtman, A., & Pober, J. (1999). Imunologi Seluler dan Molekuler (Edisi ke-3). Madrid: McGraw-Hill.
- Burmester, G., & Pezzutto, A. (2003). Atlas Warna Imunologi Dengan kontribusi oleh . New York, AS: Thieme.
- Caligiuri, MA (2008). Sel pembunuh alami manusia. Darah , 112 , 461–469.
- Kindt, T., Goldsby, R., & Osborne, B. (2007). Imunologi Kuby (edisi ke-6). Meksiko DF: McGraw-Hill Interamericana dari Spanyol.
- Mandal, A., & Viswanathan, C. (2015). Sel pembunuh alami: Dalam kesehatan dan penyakit. Hematol Oncol Stem Cell Ada , 1–9.
- Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., & Ugolini, S. (2008). Fungsi sel pembunuh alami. Imunologi Alam , 9 (5), 503–510.
- Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM, & Ugolini, S. (2011). Imunitas bawaan atau adaptif? Contoh Sel Pembunuh Alami. Sains , 331 , 44-49.
