p53 adalah protein promotor apoptosis yang bertindak sebagai sensor stres seluler sebagai respons terhadap sinyal hiperproliferatif, kerusakan DNA , hipoksia, pemendekan telomer, dan lain-lain.
Gennya awalnya digambarkan sebagai onkogen, terkait dengan berbagai jenis kanker. Sekarang diketahui bahwa ia memiliki kemampuan menekan tumor, tetapi juga penting untuk kelangsungan hidup sel, termasuk sel kanker.
Struktur protein p53 (Sumber: Bank Data Protein. David Goodsell. [Domain publik] melalui Wikimedia Commons)
Ia memiliki kemampuan untuk menghentikan siklus sel, memungkinkan sel untuk menyesuaikan dan bertahan dari kerusakan patologis, atau dalam kasus kerusakan permanen, dapat memicu bunuh diri sel dengan apoptosis atau “penuaan” yang menghentikan pembelahan sel.
Protein p53 dapat mengatur berbagai proses seluler dengan cara positif atau negatif, mempertahankan homeostasis dalam kondisi standar.
Terdaftar sebagai faktor transkripsi, p53 bertindak dengan mengatur transkripsi gen yang mengkode cyclin-dependent kinase p21, yang bertanggung jawab untuk mengatur masuknya ke dalam siklus sel.
Dalam kondisi normal, sel memiliki tingkat p53 yang rendah, karena ini, sebelum diaktifkan, berinteraksi dengan protein MDM2, yang bertindak sebagai ligase ubiquitin, menandainya untuk degradasi dalam proteasom.
Umumnya, stres yang disebabkan oleh kerusakan DNA menyebabkan peningkatan fosforilasi p53, yang mengurangi pengikatan protein MDM2. Hal ini menyebabkan peningkatan konsentrasi p53, yang memungkinkannya bertindak sebagai faktor transkripsi.
P53 mengikat DNA untuk menjalankan fungsinya sebagai faktor transkripsi, menghambat atau mempromosikan transkripsi gen. Semua situs DNA yang mengikat protein terletak di wilayah 5 ‘dari urutan konsensus.
Indeks artikel
Struktur
Struktur protein p53 dapat dibagi menjadi 3 wilayah:
(1) Sebuah terminal amino, yang memiliki wilayah aktivasi transkripsi; 4 dari 6 situs fosforilasi yang diketahui untuk regulasi protein terletak di dalamnya.
(2) Wilayah pusat, yang berisi blok urutan yang sangat terkonservasi di mana sebagian besar mutasi onkogenik berada.
Wilayah ini diperlukan untuk pengikatan spesifik p53 ke sekuens DNA, dan telah diamati bahwa ada juga situs pengikatan untuk ion logam, yang tampaknya mempertahankan pengaturan konformasi protein.
(3) Sebuah terminal karboksil, mengandung urutan oligomerisasi dan lokalisasi nuklir; dua situs fosforilasi lainnya terletak di ujung ini. Wilayah ini telah dijelaskan oleh para ilmuwan sebagai p53 yang paling kompleks.
Ujung karboksil p53 mengandung daerah yang secara negatif mengatur kapasitas pengikatan spesifik p53 ke DNA.
Di dalam protein p53 ada lima domain yang dilestarikan dari amfibi hingga primata ; satu terletak di ujung terminal amino dan empat lainnya di dalam wilayah pusat.
Fitur
Dua fungsi yang mungkin telah diidentifikasi untuk protein p53; yang pertama dalam mempromosikan diferensiasi sel dan yang kedua sebagai titik kontrol genetik untuk penghentian siklus sel sebagai respons terhadap kerusakan yang disebabkan oleh DNA.
Protein p53 menginduksi dalam limfosit B diferensiasi dari tahap awal ke tahap lanjut, berpartisipasi dalam pengaturan kompleks histokompatibilitas utama.
p53 ditemukan pada tingkat tinggi di tubulus seminiferus testis, terutama pada sel-sel pada tahap pakiten meiosis , di mana transkripsi sel berhenti.
Dalam oosit Xenopus Iaevis dan embrio awal juga terdapat protein p53 dengan konsentrasi tinggi, menunjukkan bahwa protein ini mungkin memainkan peran penting dalam perkembangan embrio awal.
Eksperimen yang dilakukan dengan tikus yang dimodifikasi secara genetik, yang gen protein p53 telah dihapus, menunjukkan bahwa ekspresinya tidak penting untuk tahap awal embriogenesis, tetapi memiliki peran penting dalam perkembangan murine.
P53 diaktifkan oleh kerusakan DNA yang disebabkan oleh penyinaran sinar UV yang tinggi, radiasi pengion, oleh mitomisin C, etoposida, oleh pengenalan enzim restriksi DNA ke dalam inti sel, dan bahkan oleh transfeksi DNA in situ .
Siklus seluler
Jika kerusakan DNA tidak diperbaiki sebelum sintesis replikasi atau mitosis, penyebaran lesi mutagenik dapat terjadi. p53 memainkan peran mendasar sebagai detektor kerusakan dalam genom dan penjaga fase G1 dalam siklus sel.
Protein p53 mengontrol kemajuan siklus sel terutama dengan mengaktifkan 3 gen: AT, p53 dan GADD45. Ini adalah bagian dari jalur transduksi sinyal yang menyebabkan penghentian siklus sel setelah kerusakan DNA.
Protein p53 juga merangsang transkripsi gen p21, yang mengikat kompleks G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk, dan cyclin D dan menghambat aktivitasnya, menghasilkan hipofosforilasi pRb (protein retinoblastoma ) dan dengan demikian penangkapan siklus sel.
Protein p53 berpartisipasi dalam induksi transkripsi p21Waf1, menghasilkan penghentian siklus sel di G1. Ini juga dapat berkontribusi pada penangkapan siklus G2, dengan menginduksi transkripsi GADD45, p21, 14-3-3 dan dengan menekan transkripsi cyclin B.
Jalur biokimia yang terlibat dalam penghentian fase G2 dari siklus sel diatur oleh CdC2, yang memiliki empat target transkripsi: p53, GADD45, p21 dan 14-3-3.
Masuk ke mitosis juga diatur oleh p53, karena protein ini secara negatif mengatur ekspresi gen cyclin B1 dan gen Cdc2. Penyatuan keduanya diperlukan untuk masuk ke mitosis, diyakini bahwa ini terjadi untuk memastikan bahwa sel tidak lolos dari penyumbatan awal.
Mekanisme lain yang bergantung p53 adalah pengikatan antara p21 dan antigen inti sel yang berproliferasi (PCNA), ini menjadi subunit komplementer utama DNA polimerase replikatif, yang diperlukan untuk sintesis dan perbaikan DNA.
penyakit
Protein p53 telah diklasifikasikan sebagai “penjaga genom”, “bintang kematian”, “polisi yang baik, polisi yang buruk”, “akrobat tumorigenesis”, antara lain, karena memenuhi fungsi penting baik dalam patologi maupun kanker .
Sel kanker umumnya terganggu dan kelangsungan hidup serta proliferasinya bergantung pada perubahan jalur yang dikendalikan oleh p53.
Perubahan paling umum yang diamati pada tumor manusia adalah pada domain pengikatan DNA p53, yang mengganggu kemampuannya untuk bertindak sebagai faktor transkripsi.
Analisis molekuler dan imunohistokimia pasien dengan kanker payudara telah menunjukkan akumulasi menyimpang dari protein p53 dalam sitoplasma sel tumor, jauh dari lokasi normalnya (inti), yang tampaknya menunjukkan beberapa jenis inaktivasi fungsional / konformasi tumor. .
Akumulasi abnormal dari protein p53 regulator protein MDM2 terlihat pada sebagian besar tumor, terutama sarkoma.
Protein virus E6 yang diekspresikan oleh HPV secara spesifik mengikat protein p53 dan menginduksi degradasinya.
Bagi para peneliti, protein p53 tetap menjadi paradigma, karena sebagian besar mutasi titik mengarah pada sintesis protein yang stabil, tetapi “tidak aktif” dalam inti sel tumor.
Sindrom Li-Fraumeni
Seperti disebutkan, protein p53 memainkan peran penting dalam perkembangan beberapa kelas kanker, dan keluarga pasien dengan sindrom Li-Fraumeni cenderung mengalami banyak dari mereka.
Sindrom Li-Fraumeni pertama kali dijelaskan pada tahun 1969. Ini adalah kondisi genetik herediter yang mekanisme dasarnya berkaitan dengan mutasi germline yang berbeda pada gen p53, yang pada akhirnya menyebabkan berbagai jenis kanker pada manusia.
Awalnya, mutasi ini diyakini bertanggung jawab untuk tumor tulang dan sarkoma jaringan lunak, serta karsinoma payudara pramenopause, tumor otak, karsinoma neo-kortikal, dan leukemia; semua pada pasien dari berbagai usia, dari remaja hingga dewasa.
Saat ini, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa mutasi ini juga merupakan penyebab melanoma, tumor lambung dan paru-paru, karsinoma pankreas, dan lainnya.
Referensi
- Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Paradoks p53: Apa, Bagaimana, dan Mengapa? Perspektif Pelabuhan Mata Air Dingin dalam Kedokteran , 1–15.
- Chen, J. (2016). Penangkapan Siklus Sel dan Fungsi Apoptosis p53 dalam Inisiasi dan Perkembangan Tumor. Perspektif Pelabuhan Mata Air Dingin dalam Kedokteran , 1–16.
- Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 Tahun Penelitian p53 (Edisi pertama). New York: Pegas.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). P53 tipe liar adalah penentu pos pemeriksaan siklus sel setelah iradiasi. Natal akad. Sci. , 89 (Agustus), 7491–7495.
- Levine, AJ, & Berger, SL (2017). Interaksi antara perubahan epigenetik dan protein p53 dalam sel induk. Gen & Perkembangan , 31 , 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). Jalur p53. Jurnal Patologi , 187 , 112–126.
- Prives, C., & Manfredi, J. (1993). Protein penekan tumor p53: tinjauan pertemuan. Gen & Perkembangan , 7 , 529–534.
- Varley, JM (2003). Mutasi Germline TP53 dan Sindrom Li-Fraumeni. Mutasi Manusia , 320 , 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53: Perlindungan terhadap Pertumbuhan Tumor di luar Efek pada Siklus Sel dan Apoptosis. Penelitian Kanker , 75 (23), 5001–5007.
