ketogenesis adalah proses dimana asetoasetat, β-hidroksibutirat dan aseton diperoleh, yang bersama-sama disebut badan keton. Mekanisme yang kompleks dan diatur dengan baik ini terjadi di mitokondria , dari katabolisme asam lemak.
Mendapatkan badan keton terjadi ketika tubuh mengalami periode puasa yang melelahkan. Meskipun metabolit ini terutama disintesis di sel hati, mereka ditemukan sebagai sumber energi yang penting di berbagai jaringan, seperti otot rangka dan di jaringan jantung dan otak.
Sumber: Sav vas [CC0]
-Hydroxybutyrate dan acetoacetate adalah metabolit yang digunakan sebagai substrat di otot jantung dan korteks ginjal. Di otak, badan keton menjadi sumber energi penting ketika tubuh telah menghabiskan simpanan glukosanya.
Indeks artikel
Karakteristik umum
Ketogenesis dianggap sebagai fungsi fisiologis atau jalur metabolisme yang sangat penting. Umumnya, mekanisme ini terjadi di hati, meskipun telah terbukti dapat dilakukan di jaringan lain yang mampu memetabolisme asam lemak.
Pembentukan badan keton adalah derivasi metabolik utama dari asetil-KoA. Metabolit ini diperoleh dari jalur metabolisme yang dikenal sebagai -oksidasi, yaitu degradasi asam lemak.
Ketersediaan glukosa dalam jaringan di mana -oksidasi terjadi menentukan nasib metabolisme asetil-KoA. Dalam situasi tertentu, asam lemak teroksidasi diarahkan hampir seluruhnya ke sintesis badan keton.
Jenis dan sifat benda keton
Badan keton utama adalah asetoasetat atau asam asetoasetat, yang terutama disintesis di sel hati. Molekul lain yang membentuk badan keton berasal dari asetoasetat.
Reduksi asam asetoasetat menghasilkan D-β-hidroksibutirat, badan keton kedua. Aseton adalah senyawa yang sulit diurai dan dihasilkan oleh reaksi dekarboksilasi spontan asetoasetat (sehingga tidak memerlukan intervensi enzim apa pun), bila ada dalam konsentrasi tinggi dalam darah.
Penunjukan badan keton telah ditetapkan dengan konvensi, karena sebenarnya -hidroksibutirat tidak memiliki fungsi keton. Ketiga molekul ini larut dalam air, yang memfasilitasi transportasi mereka dalam darah. Fungsi utamanya adalah menyediakan energi untuk jaringan tertentu seperti otot rangka dan jantung.
Enzim yang terlibat dalam pembentukan badan keton terutama di sel hati dan ginjal , yang menjelaskan mengapa kedua lokasi ini adalah produsen utama metabolit ini. Sintesisnya terjadi semata-mata dan secara eksklusif dalam matriks mitokondria sel.
Setelah molekul-molekul ini disintesis, mereka masuk ke aliran darah, pergi ke jaringan yang membutuhkannya, di mana mereka didegradasi menjadi asetil-KoA.
Sintesis badan keton
Kondisi untuk ketogenesis
Nasib metabolisme asetil-KoA dari -oksidasi tergantung pada kebutuhan metabolisme tubuh. Ini dioksidasi menjadi CO 2 dan H 2 O melalui siklus asam sitrat atau sintesis asam lemak, jika metabolisme lipid dan karbohidrat stabil di dalam tubuh.
Ketika tubuh membutuhkan pembentukan karbohidrat, oksaloasetat digunakan untuk pembuatan glukosa (glukoneogenesis) alih-alih memulai siklus asam sitrat. Ini terjadi, seperti yang disebutkan, ketika tubuh memiliki beberapa ketidakmampuan untuk memperoleh glukosa, dalam kasus-kasus seperti puasa berkepanjangan atau adanya diabetes.
Karena ini, asetil-KoA yang dihasilkan dari oksidasi asam lemak digunakan untuk produksi badan keton.
Mekanisme
Proses ketogenesis dimulai dari produk -oksidasi: asetasetil-KoA atau asetil-KoA. Ketika substratnya adalah asetil-KoA, langkah pertama terdiri dari kondensasi dua molekul, suatu reaksi yang dikatalisis oleh asetil-KoA transferase, untuk menghasilkan asetasetil-KoA.
Asetasetil-KoA dikondensasikan dengan asetil-KoA ketiga melalui aksi HMG-CoA sintase, untuk menghasilkan HMG-CoA (β-hidroksi-β-metilglutaril-CoA). HMG-CoA didegradasi menjadi asetoasetat dan asetil-KoA oleh aksi HMG-CoA liase. Dengan cara ini badan keton pertama diperoleh.
Asetoasetat direduksi menjadi -hidroksibutirat dengan intervensi -hidroksibutirat dehidrogenase. Reaksi ini bergantung pada NADH.
Badan keton asetoasetat utama adalah asam -keto, yang mengalami dekarboksilasi non-enzimatik. Proses ini sederhana dan menghasilkan aseton dan CO2 .
Serangkaian reaksi ini dengan demikian menimbulkan badan keton. Ini menjadi larut dalam air dapat diangkut dengan mudah melalui aliran darah, tanpa perlu ditambatkan ke struktur albumin, seperti halnya asam lemak yang tidak larut dalam media berair.
-oksidasi dan ketogenesis terkait
Metabolisme asam lemak menghasilkan substrat untuk ketogenesis, sehingga kedua jalur ini berhubungan secara fungsional.
Acetoacetyl-CoA adalah penghambat metabolisme asam lemak, karena menghentikan aktivitas asil-CoA dehydrogenase, yang merupakan enzim pertama -oksidasi. Selain itu, ia juga memberikan penghambatan pada asetil-KoA transferase dan sintase HMG-CoA.
Enzim HMG-CoA sintase, disubordinasikan oleh CPT-I (enzim yang terlibat dalam produksi asil karnitin dalam -oksidasi), memainkan peran pengaturan penting dalam pembentukan asam lemak.
Regulasi -oksidasi dan pengaruhnya terhadap ketogenesis
Memberi makan organisme mengatur serangkaian sinyal hormonal yang kompleks. Karbohidrat, asam amino dan lipid yang dikonsumsi dalam makanan disimpan dalam bentuk triasilgliserol di jaringan adiposa. Insulin, hormon anabolik, terlibat dalam sintesis lipid dan pembentukan triasilgliserol.
Pada tingkat mitokondria, -oksidasi dikendalikan oleh masuknya dan partisipasi beberapa substrat dalam mitokondria. Enzim CPT I mensintesis Asil Karnitin dari Asil KoA sitosol.
Ketika tubuh diberi makan, Asetil-KoA karboksilase diaktifkan dan sitrat meningkatkan kadar CPT I, sementara fosforilasinya menurun (reaksi bergantung pada AMP siklik).
Hal ini menyebabkan akumulasi malonil KoA, yang merangsang sintesis asam lemak dan menghalangi oksidasinya, mencegah siklus yang sia-sia dihasilkan.
Dalam kasus puasa, aktivitas karboksilase sangat rendah karena kadar enzim CPT I telah berkurang dan juga telah terfosforilasi, mengaktifkan dan mempromosikan oksidasi lipid, yang selanjutnya akan memungkinkan pembentukan badan keton melalui asetil-KoA.
Degradasi
Badan keton berdifusi keluar dari sel tempat mereka disintesis dan diangkut ke jaringan perifer oleh aliran darah. Dalam jaringan ini mereka dapat dioksidasi melalui siklus asam trikarboksilat.
Di jaringan perifer, -hidroksibutirat dioksidasi menjadi asetoasetat. Selanjutnya, asetoasetat yang ada diaktivasi oleh kerja enzim 3-ketoasil-KoA transferase.
Suksinil-KoA bertindak sebagai donor CoA dengan mengubah dirinya menjadi suksinat. Aktivasi asetoasetat terjadi untuk mencegah suksinil-KoA diubah menjadi suksinat dalam siklus asam sitrat, dengan sintesis GTP digabungkan dengan aksi suksinil-KoA sintase.
Asetoasetil-KoA yang dihasilkan mengalami penguraian tiolitik menghasilkan dua molekul asetil-KoA yang tergabung ke dalam siklus asam trikarboksilat, yang lebih dikenal sebagai siklus Krebs.
Sel-sel hati kekurangan 3-ketoacyl-CoA transferase, mencegah metabolit ini diaktifkan dalam sel-sel ini. Dengan cara ini, dijamin bahwa badan keton tidak teroksidasi dalam sel tempat mereka diproduksi, tetapi mereka dapat ditransfer ke jaringan di mana aktivitas mereka diperlukan.
Relevansi medis dari badan keton
Dalam tubuh manusia, konsentrasi tinggi badan keton dalam darah dapat menyebabkan kondisi khusus yang disebut asidosis dan ketonemia.
Pembuatan metabolit ini sesuai dengan katabolisme asam lemak dan karbohidrat. Salah satu penyebab paling umum dari kondisi ketogenik patologis adalah tingginya konsentrasi fragmen asetat dikarbonat yang tidak terdegradasi oleh jalur oksidasi asam trikarboksilat.
Akibatnya, terjadi peningkatan kadar badan keton dalam darah di atas 2 sampai 4 mg/100 N dan keberadaannya dalam urin. Hal ini menyebabkan gangguan metabolisme antara metabolit ini.
Cacat tertentu pada faktor neuroglandular hipofisis yang mengatur degradasi dan sintesis badan keton, bersama dengan gangguan metabolisme hidrokarbon, bertanggung jawab atas kondisi hiperketonemia.
Diabetes mellitus dan akumulasi badan keton
Diabetes mellitus (tipe 1) adalah penyakit endokrin yang menyebabkan peningkatan produksi badan keton. Produksi insulin yang tidak memadai menonaktifkan transportasi glukosa ke otot, hati dan jaringan adiposa, sehingga terakumulasi dalam darah.
Sel tanpa glukosa memulai proses glukoneogenesis dan pemecahan lemak dan protein untuk mengembalikan metabolisme mereka. Akibatnya, konsentrasi oksaloasetat menurun dan oksidasi lipid meningkat.
Akumulasi asetil-KoA kemudian terjadi, yang tanpa adanya oksaloasetat tidak dapat mengikuti jalur asam sitrat, sehingga menyebabkan produksi badan keton yang tinggi, karakteristik penyakit ini.
Akumulasi aseton dideteksi dengan keberadaannya dalam urin dan napas orang dengan kondisi ini, dan sebenarnya merupakan salah satu gejala yang menunjukkan manifestasi penyakit ini.
Referensi
- Blazquez Ortiz, C. (2004). Ketogenesis dalam astrosit: karakterisasi, regulasi, dan kemungkinan peran sitoprotektif (Disertasi doktoral, Complutense University of Madrid, Layanan Publikasi).
- Devlin, TM (1992). Buku teks biokimia: dengan korelasi klinis.
- Garrett, RH, & Grisham, CM (2008). Biokimia . Thomson Brooks / Cole.
- McGarry, JD, Mannaerts, GP, & Foster, DW (1977). Kemungkinan peran malonil-KoA dalam regulasi oksidasi asam lemak hati dan ketogenesis. Jurnal investigasi klinis, 60 (1), 265-270.
- Melo, V., Ruiz, VM, & Cuamatzi, O. (2007). Biokimia proses metabolisme. Kembalikan.
- Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Prinsip biokimia Lehninger. Macmillan.
- Pertierra, AG, Gutiérrez, CV, & Lainnya, CM (2000). Dasar-dasar biokimia metabolisme. Redaksi Tebar.
- Voet, D., & Voet, JG (2006). Biokimia. Ed. Medis Panamerika.
