tumor necrosis factor (TNF), juga dikenal sebagai cachectin, adalah protein yang diproduksi secara alami dalam fagosit atau makrofag dari tubuh manusia dan hewan mamalia lainnya. Ini adalah sitokin yang sangat penting yang berpartisipasi baik dalam proses fisiologis normal dan dalam berbagai proses patologis tubuh.
Penemuannya dimulai lebih dari 100 tahun yang lalu, ketika W. Coley menggunakan ekstrak bakteri mentah untuk mengobati tumor pada pasien yang berbeda dan menemukan bahwa ekstrak ini memiliki kemampuan untuk menginduksi nekrosis tumor ini, sekaligus memicu reaksi inflamasi sistemik pada pasien.
Faktor nekrosis tumor tikus alfa (Sumber: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) melalui Wikimedia Commons)
Stimulator “pro-inflamasi” utama yang diaktifkan oleh ekstrak bakteri yang digunakan oleh Coley diidentifikasi pada tahun 1975, ketika ditunjukkan bahwa faktor protein dalam serum pasien yang dirawat menyebabkan lisis tumor, dari mana nama yang mengidentifikasi kelompok pasien ini muncul. protein (TNF-α).
Kira-kira 10 tahun kemudian, pada tahun 1984, gen untuk “faktor nekrosis tumor” diisolasi dan dikarakterisasi, dan pada tanggal yang sama protein serupa lainnya diisolasi dan dimurnikan dalam limfosit T, yang disebut “T alpha lymphotoxin” ( TLα), yang kemudian berganti nama menjadi faktor TNF-β.
Saat ini, banyak protein yang mirip dengan TNF yang awalnya dijelaskan telah didefinisikan, yang membentuk keluarga protein TNF (tipe faktor nekrosis tumor) dan yang meliputi protein TNF-α, TNF-β, ligan CD40 (CD40L ), Fas ligan (FasL) dan banyak lainnya.
Indeks artikel
Struktur
Pada tingkat gen
Pengkodean gen untuk protein TNF-α ditemukan pada kromosom 6 (kromosom 17 pada hewan pengerat) dan pengkodean untuk protein TNF-β mendahului yang sebelumnya pada kedua kasus (manusia dan hewan pengerat). Kedua gen ini ditemukan dalam satu salinan dan berukuran sekitar 3 kb.
Mengingat fakta bahwa urutan yang sesuai dengan daerah promotor gen TNF-α memiliki beberapa situs pengikatan untuk faktor transkripsi yang dikenal sebagai “faktor inti kappa B” (NF-κB), banyak penulis menganggap bahwa ekspresinya tergantung pada faktor ini.
Daerah promotor gen TNF-β, di sisi lain, memiliki urutan pengikatan untuk protein lain yang dikenal sebagai ” Kelompok Mobilitas Tinggi 1 ” (HMG- 1).
Pada tingkat protein
Dua bentuk tumor necrosis factor alpha telah dijelaskan, satu yang terikat membran (mTNF-α) dan yang lainnya selalu larut (sTNF-α). Faktor nekrosis tumor beta, di sisi lain, hanya ada dalam bentuk larut (sTNF-β).
Pada manusia, bentuk membran TNF-α terdiri dari polipeptida lebih dari 150 residu asam amino, yang terkait dengan urutan “pemimpin” dari 76 asam amino tambahan. Ini memiliki berat molekul yang jelas sekitar 26 kDa.
Translokasi protein ini menuju membran terjadi selama sintesisnya dan bentuk ini “diubah” menjadi bentuk larut (17 kDa) oleh enzim yang dikenal sebagai “enzim pengubah TNF-α”, yang mampu mengubah mTNF-α menjadi sTNF – .
Mekanisme aksi
Protein yang termasuk dalam kelompok faktor nekrosis tumor (TNF) menjalankan fungsinya terutama berkat hubungannya dengan reseptor spesifik dalam sel tubuh manusia dan hewan lain.
Ada dua jenis reseptor untuk protein TNF pada membran plasma sebagian besar sel dalam tubuh, kecuali eritrosit: reseptor tipe I (TNFR-55) dan reseptor tipe II (TNFR-75).
Kedua jenis reseptor berbagi homologi struktural sehubungan dengan situs pengikatan ekstraseluler untuk protein TNF dan juga mengikat ini dengan afinitas yang setara. Mereka berbeda, kemudian, dalam jalur pensinyalan intraseluler yang mereka aktifkan setelah proses pengikatan reseptor ligan telah terjadi.
Kematian atau kelangsungan hidup sel yang dimediasi oleh protein TNF. Rute apoptosis ditunjukkan di sebelah kiri grafik dan rute “survival” di sebelah kanan (Sumber: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) melalui Wikimedia Commons)
Interaksi ligan-reseptor TNF dengan salah satu reseptornya mendorong pengikatan tiga reseptor ke trimer TNF-α terlarut (trimerisasi reseptor), dan interaksi ini memicu respons seluler bahkan ketika hanya 10% reseptor yang ditempati. .
Persimpangan di penerima tipe I
Pengikatan ligan-reseptor dengan reseptor tipe I berfungsi sebagai “platform rekrutmen” untuk protein pensinyalan lain ke dalam domain sitosol reseptor (bagian dalam). Di antara protein ini, yang pertama “tiba” adalah protein TRADD atau protein dengan domain kematian yang terkait dengan reseptor TNFR-1 (protein domain kematian terkait TNFR-1 ).
Jalur pensinyalan TNFR1. Garis abu-abu putus-putus mewakili beberapa langkah.
Selanjutnya, tiga mediator tambahan direkrut: protein yang berinteraksi dengan reseptor 1 (RIP1 ), protein domain kematian terkait Fas (FADD ), dan faktor 2 yang terkait dengan reseptor TNF (TRAF2, Faktor terkait reseptor TNF 2 ).
Reseptor tipe II
Ketika TNF berikatan dengan reseptor tipe II, ini menghasilkan perekrutan langsung protein TRAF2, yang pada gilirannya merekrut protein TRAF1. Protein ini mengaktifkan jalur protein MAPK ( Mitogen-activated Protein Kinase ), yang sangat penting dari sudut pandang pensinyalan intraseluler pada eukariota.
Banyak jalur pensinyalan yang diaktifkan setelah pengikatan faktor TNF ke reseptornya juga terkait dengan aktivasi faktor transkripsi spesifik, yang memicu respons umum yang digambarkan sebagai “efek” biologis protein TNF. .
Fungsi
Protein TNF-α diproduksi terutama oleh makrofag sistem kekebalan, sedangkan protein TNF-β diproduksi oleh limfosit T. Namun, telah ditunjukkan bahwa sel-sel lain dalam tubuh juga memproduksi faktor-faktor ini, meskipun dalam jumlah yang lebih kecil.
Faktor nekrosis tumor telah dipelajari secara luas untuk implikasinya dalam proses fisiologis normal, serta dalam proses patologis inflamasi akut dan kronis, pada penyakit autoimun dan dalam proses inflamasi yang terkait dengan berbagai jenis kanker.
Protein ini terkait dengan penurunan berat badan yang cepat pada pasien dengan infeksi bakteri akut, kanker, dan “syok” septik.
Tiga aktivitas biologis yang berbeda telah dijelaskan untuk faktor nekrosis tumor:
– sitotoksisitas terhadap sel tumor
– supresi adiposit lipoprotein lipase (LPL) dan
– pengurangan potensi istirahat membran miosit (sel otot).
Bentuk membran TNF-α meningkatkan sitotoksisitas dan telah terlibat dalam aktivitas parakrin TNF di jaringan tertentu.
Ketika stimulus seperti endotoksin bakteri dirasakan, bentuk ini secara proteolitik dibelah menjadi polipeptida yang lebih pendek (17 kDa), yang dapat berasosiasi secara non-kovalen dengan tiga polipeptida lain yang setara dan membentuk trimer berbentuk lonceng yang sesuai dengan bentuk yang lebih besar. TNF aktif dalam serum dan cairan tubuh lainnya.
Di antara fungsi biologisnya, protein TNF juga dapat berkontribusi pada aktivasi dan migrasi limfosit dan leukosit, serta mendorong proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis sel.
Inhibitor
Banyak dokter yang merawat meresepkan inhibitor protein TNF untuk pasien dengan penyakit autoimun (terapi anti-TNF). Ini termasuk: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, dan certolizumab pegol.
Bentuk penggunaan yang paling umum adalah dengan suntikan subkutan di paha atau perut, dan bahkan infus vena langsung dilakukan. Meskipun beberapa zat ini dapat membantu pasien tertentu, ada beberapa efek samping yang terkait dengan penggunaannya, termasuk peningkatan risiko tertular infeksi seperti tuberkulosis atau infeksi jamur lainnya.
Inhibitor “alami” non-farmakologis
Beberapa fragmen “potong” dari reseptor membran protein TNF (tipe I dan tipe II) juga telah dikenal sebagai protein pengikat TNF (TNF-BPs, Tumor Necrosis Factor Binding Proteins ) telah terdeteksi dalam urin pasien yang menderita kanker. , AIDS atau sepsis.
Dalam beberapa kasus, fragmen ini menghambat atau menetralkan aktivitas protein TNF, karena mereka mencegah interaksi ligan-reseptor.
Inhibitor protein TNF “alami” lainnya telah terdeteksi pada beberapa produk tanaman yang berasal dari kunyit dan delima, meskipun penelitian masih dilakukan mengenai hal ini.
Referensi
- Baud, V., & Karin, M. (2001). Transduksi sinyal oleh faktor nekrosis tumor dan kerabatnya. Tren dalam biologi sel, 11 (9), 372-377.
- Chu, WM (2013). Tumor faktor nekrosis. Surat kanker, 328 (2), 222-225.
- Kalliolias, GD, & Ivashkiv, LB (2016). Biologi TNF, mekanisme patogen dan strategi terapi yang muncul. Nature Review Rheumatology, 12 (1), 49.
- Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Penghambat faktor nekrosis tumor – keadaan pengetahuan. Arsip ilmu kedokteran: AMS, 10 (6), 1175.
- Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). Faktor nekrosis tumor: Sebuah sitokin pleiotropik dan target terapi. Tinjauan tahunan obat-obatan, 45 (1), 491-503.
- Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). Struktur dan fungsi faktor nekrosis tumor (TNF) pada permukaan sel. Dalam Buku Pegangan pensinyalan sel (hlm. 265-275). Pers Akademik.
