Struktur tiga dimensi adiponektin heksamerik tikus
Apa itu adiponektin?
adiponektin adalah salah satu yang paling protein sekretori berlimpah yang dihasilkan oleh jenis khusus dari sel-sel yang dikenal sebagai adiposit, karakteristik jaringan adiposa. Hal ini bertanggung jawab untuk meningkatkan sensitivitas terhadap insulin dan terlibat dalam homeostasis energi dan obesitas.
Gen untuk adiponektin manusia diklon dari jaringan adiposa pada tahun 1996 selama percobaan oleh Matsuzawa, yang menamai transkrip gen adiposa-1 yang paling melimpah (apM1, dari transkrip gen adiposa Inggris PALING melimpah 1 ).
Protein, di sisi lain, diidentifikasi dalam plasma darah pada tahun yang sama oleh Nakano et al.
Hormon ini berkontribusi pada integrasi sinyal endokrin dan metabolisme yang terkait dengan kontrol homeostasis energi. Ekspresinya diinduksi selama diferensiasi adiposit dan berperedaran dalam serum pada konsentrasi yang relatif tinggi.
Struktur
Adiponektin termasuk dalam keluarga komplemen 1q (C1q) dan dapat ditemukan dalam plasma darah dalam berbagai kompleks multimerik (dari beberapa subunit): trimer, heksamer, dan multimer dengan berat molekul tinggi (lebih dari 18 subunit).
Gen yang mengkode adiponektin ( ADIPOQ ) terletak di lengan panjang kromosom 3 pada manusia, memiliki 16 kilo basa dan memiliki 3 ekson. Ekspresinya menghasilkan protein yang larut dalam air, terdiri dari 247 residu asam amino dan berat molekul di bawah 30 kDa, dengan titik isoelektrik 5,42.
Ideogram kromosom manusia. Kromosom 3 disorot
Ini terdiri dari empat domain: urutan sinyal di ujung terminal-N, wilayah variabel, domain kolagen (cAd), dan domain terminal-C globular.
Di bagian terminal amino, urutan seperti kolagen yang dikenal sebagai domain kolagen dibedakan, yang merupakan wilayah yang sangat penting untuk pembentukan multimer dan sangat dipertahankan antar spesies.
Hidroksilasi dan glikosilasi residu lisin dalam domain kolagen protein ini memungkinkan pembentukan trimer, yang pada saat yang sama dapat berasosiasi satu sama lain untuk membentuk heksamer dan kompleks berbobot molekul tinggi lainnya.
Kompleks ini tampaknya memiliki spesifisitas jaringan “target”, misalnya kompleks dengan berat molekul tinggi lebih aktif di hati, sementara trimer dan heksamer bekerja tanpa banyak perbedaan di berbagai jaringan.
Daerah globular di C-terminus, yang disebut domain globular atau gAd, homolog dengan protein seperti kolagen VIII dan kolagen X, serta faktor pelengkap C1q.
Fungsi
Secara umum, diperkirakan bahwa hormon adiponektin bekerja dengan cara yang relevan dalam regulasi metabolisme lipid dan karbohidrat di berbagai jaringan yang sensitif terhadap insulin.
Ini bekerja pada jaringan tubuh yang berbeda, karena reseptornya diekspresikan di beberapa tempat. Diproduksi secara eksklusif oleh adiposit, adiponektin mempromosikan biosintesis asam lemak dan penghambatan glukoneogenesis di hati, salah satu jaringan di mana reseptor AdipoR2-nya ditemukan.
Diagram dan bagian histologis jaringan adiposa (Sumber: OpenStax College [CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)] melalui Wikimedia Commons)
Di otot rangka, di mana reseptor AdipoR1 dan AdipoR2 ditemukan, ia mendorong oksidasi asam lemak dan masuknya glukosa ke dalam sel otot.
Adiponektin juga meningkatkan resistensi insulin pada beberapa pasien, karena mengurangi jumlah lemak intraseluler dengan mengaktifkan oksidasi asam lemak di otot dan hati.
Penulis tertentu menyarankan bahwa hormon ini juga bertindak sebagai antioksidan, sebagai agen anti-inflamasi, dan sebagai faktor anti-arteriosklerotik.
Penerima
Kompleks adiponektin yang berbeda tampaknya lebih disukai daripada jaringan tertentu. Interaksi spesifik jaringan ini terjadi sebagai respons terhadap ekspresi diferensial dari berbagai jenis reseptor adiponektin.
Reseptor adiponektin (AdipoR) adalah reseptor berpasangan protein G milik keluarga reseptor yang dikenal sebagai PAQR. Dikenal dua jenis: AdipoR1 dan AdipoR2. Keduanya mempertahankan domain terminal-N mereka di ruang intraseluler, sementara domain terminal-C mereka terpapar ke ruang ekstraseluler.
Reseptor tipe AdipoR1 memiliki 375 asam amino dan berat molekul 42 kDa, sedangkan reseptor tipe AdipoR2 memiliki 311 asam amino dan berat 35 kDa. Keduanya memiliki 7 domain transmembran, yaitu strukturnya melintasi membran plasma sel di mana mereka ditemukan 7 kali.
Ada sekitar 70% urutan homologi antara kedua reseptor, dengan pengecualian ujung N-terminalnya, yang spesifik untuk masing-masing reseptor.
Baik AdipoR1 dan AdipoR2 diekspresikan di semua jaringan, meskipun kelimpahannya bervariasi dari satu ke yang lain. AdipoR1 terutama di otot rangka dan AdipoR2 ada di otot rangka dan hati.
T-cadherin
Ada juga reseptor “diduga” untuk adiponektin yang dikenal sebagai T-cadherin, yang terdiri dari molekul cadherin tunggal yang telah kehilangan domain sitosol dan transmembrannya, dan terikat ke permukaan sel melalui jangkar glikosilfosfatidilinositol (angkur GPI).
“Reseptor” adiponektin ini diekspresikan di semua jaringan, tetapi paling banyak dilaporkan di jantung, arteri aorta, karotis, dan iliaka, serta arteri ginjal.
Mekanisme aksi
Meskipun mekanisme produksi dan pelepasan adiponektin ke dalam aliran darah tidak sepenuhnya dijelaskan, diperkirakan bahwa jalur transduksi sinyal dimulai dengan pengikatan adiponektin ke reseptor membran pada sel targetnya.
Hormon tersebut menginduksi aktivasi AMP-activated protein kinase (AMPK), yang terjadi melalui protein “adaptor” yang mengandung domain homologi dengan pleckstrin (protein khas yang terlibat dalam proses pensinyalan sel) dan domain pengikatan fosfotirosin (PTB) , selain motif penutupan leusin 1 (APPL).
Domain APPL adalah domain yang mengikat bagian intraseluler dari salah satu dari dua reseptor AdipoR. Sebuah protein GTPase kecil yang dikenal sebagai Rab5 mengikat salah satu situs dari domain penutupan leusin dan mempromosikan translokasi membran GLUT4, transporter glukosa yang diatur insulin.
Selanjutnya, adiponektin bekerja pada faktor transkripsi nuklir yang dikenal sebagai PPARĪ±, yang penting dari sudut pandang metabolisme protein, lipid dan karbohidrat, serta diferensiasi dan perkembangan sel.
Nilai normal
Nilai normal yang dilaporkan untuk adiponektin dalam plasma darah sesuai dengan kompleks multimerik protein ini, yang rentang konsentrasinya antara 5 dan 20 mikrogram per mililiter, meskipun konsentrasi hingga 30 mikrogram per mililiter juga telah didokumentasikan.
Mempertimbangkan hal di atas, perlu disebutkan bahwa konsentrasi adiponektin dalam plasma sangat bervariasi; perempuan, misalnya, cenderung memiliki nilai lebih tinggi dari laki-laki.
Nilai hormon ini sangat tergantung pada status gizi, ada atau tidak adanya patologi, dll, tetapi umumnya berbanding terbalik dengan adipositas dan dengan kondisi seperti penyakit kardiovaskular, hipertensi dan sindrom metabolik.
Ada laporan yang memastikan bahwa konsentrasi plasma adiponektin menurun pada pasien yang menderita kondisi patologis seperti resistensi insulin dan obesitas.
